2107年度行專訴字第71號｜智財：發明專利舉發｜裁判日期：108 年 07 月 16 日

1智慧財產法院行政判決 2107年度行專訴字第71號 3 4原告香港商綠葉製藥香港有限公司（LUYEPHARMAHON 5GKONGLIMITED） 6 7 8代表人姜華JIANG,HUA（董事） 9 10訴訟代理人王誠之律師 11蔡嘉政律師 12莊郁沁律師 13輔佐人王惠玲 14被告經濟部智慧財產局 15 16 17代表人洪淑敏（局長） 18訴訟代理人李東秀 19參加人法德生技藥品股份有限公司 20 21 22代表人詹惠如（董事長） 23 24訴訟代理人李文賢專利師 25 26輔佐人張政偉 27 11上列當事人間因發明專利舉發事件，原告不服經濟部中華民國107 2年7月9日經訴字第10706305830號訴願決定，提起行政訴訟，經3本院裁定參加人參加本件被告之訴訟，並判決如下︰ 4主文 5原告之訴駁回。 6訴訟費用由原告負擔。 7事實及理由 8一、事實概要︰ 9訴外人英商辛堅塔股份有限公司（下稱辛堅塔公司，其原名為 10英商捷利康有限公司）前於民國86年6月4日以「醫藥組合 11物」（後修正為「持續釋出組成物」）向中央標準局（88年1 12月26日改制為智慧財產局）申請發明專利，申請專利範圍計 1315項（後修正為14項），經該局編為第86107689號審查， 14於92年8月1日准予專利，發給發明第184915號專利證書（ 15下稱系爭專利）。之後辛堅塔公司將系爭專利讓與原告的前手16英商阿斯特捷利康英國股份有限公司（下稱阿斯特捷利康公司17）。其後，參加人於106年2月20日以系爭專利違反核准時 18專利法第20條第1項第1款、第2項及第71條第3款規定， 19不符發明專利要件，對之提起舉發。上述舉發案經被告審查，20認系爭專利請求項1至14違反核准時專利法第20條第2項規 21定，以106年12月19日（106）智專三（五）01019字第106 2221280020號專利舉發審定書為「請求項1至14舉發成立，應 23予撤銷」之處分。阿斯特捷利康公司不服，提起訴願，經經濟24部以107年7月9日經訴字第10706305830號決定駁回。原告 25於同年月16日受讓阿斯特捷利康公司就系爭專利所擁有的所 26有權利、所有權及利益，已於同年8月10日向經濟部申請承 27受訴願，再於同年9月10日向本院提起訴訟。本件判決的結 21果，如認應撤銷訴願決定及原處分，參加人的權利或法律上利2益將受損害，本院乃依職權命參加人獨立參加本件被告之訴訟 3。 4 5負擔。並主張略以： 6 7為不利之行政處分，應有程序上瑕疵： 8106年5月18日專利被舉發答辯申請書第28頁第七 9點註明「面詢請求」（原證28），而依被告同年6月20日 10公布之面詢改善機制試行期間各類問題彙整表有關「申請時 11機」之回應，第4 12面詢』…之敘述，現行審查意見通知函已修正為『請以面詢 13申請書敘明…面詢事項及說明…』」（原證18），於同年7 14月1日生效施行之面詢作業要點第三點始明定「申請面詢 15，應以面詢申請書為之」，足證原告申請面詢當時之行政慣 16例，僅須於申復理由內註明，並不以面詢申請書為要件，故 17原告已合法提出面詢申請。縱被告認原告提出申請面詢之程 18序不合法，仍應予以補正之機會，因原處分為撤銷系爭專利 19之不利處分，依行政程序法第39條第1項、第102條所定 20之正當法律程序，原告本應有至少一次陳述意見之程序權， 21其於106年5月18日首次申請面詢即是在行使該權利，但 22被告並未通知原告補正而逕為不利處分，依同法第114條第 231項第3款規定，已構成程序上瑕疵。 243點規定：「審查人員對面詢之申請，認有 25下列情事之一者，應於審定 26 27 31 2要者」，於上開問題彙整表有關「申請時機」第5點亦載明 3「…對於首次之面詢申請，應會同意辦理」，被告於107年 41月8日以「本案案情相當明確」否准原告首次面詢之申請 5，逕自作成對原告不利之處分，已違反上開要點就案情已臻 6明確、無面詢必要者僅適用於「申請再面詢案」之規定及其 7過去之行政慣例，亦與行政程序法第6條平等原則、第8條 8信賴保護原則、第9條有利不利一併注意原則、第43條應 9斟酌全部陳述之意旨不符，並剝奪原告依同法第102條、第 10106條陳述意見之權利，顯屬違法之行政處分，應予撤銷。 11 12schizophrenia）係一種需要快速治療以使患者 13恢復鎮定的嚴重疾病，在系爭專利申請時（即86年6月4 14日），抗精神疾病藥物普遍被認為主要係藉由阻斷中樞多巴 15胺受體並拮抗神經傳遞物多巴胺而產生作用（原證3第71 16頁右欄第2段、原證7第1180頁右欄第3段），僅有D2 17多巴胺受體係所有類型之抗精神疾病藥物均顯示具有親和力 18之受體，此種共同之親和力特性被視為抗精神疾病藥物之多 19巴胺作用機制理論的基礎（原證3第73頁末段、原證4第 20538頁左欄第2段），當時文獻教示大部分之抗精神疾病藥 21物在臨床劑量下會引發約59%至89%之D2受體佔有率，並 22發現具有此範圍的精神分裂症患者對治療的反應良好，惟較 23高之D2受體佔有率（例如74%至82%）與錐體外副作用（ 24extrapyramidalsideeffects，下稱EPS）有關，相對於抗抑鬱25藥物並未引發前述之D2受體佔有率，顯示抗精神疾病藥物 26的作用機制確實與相當程度之D2受體佔有率有關（原證3 27第72頁表格、第74頁左欄首段至右欄第8行、原證4第5 4139頁表格、第540頁右欄第5至7段、第543頁左欄第1、 22段、原證5第233頁左欄末段至右欄第3段）。 37第1181至1188頁所列舉之23種抗精神疾病藥物， 4大部分係立即釋放劑型，僅3種具有持續釋放劑型，在當時 5 6（約30% 7傳統抗精神疾病藥物對精神分裂症之負面症狀的效益少於對 8精神疾病藥物會引發EPS，其 9中遲發性運動障礙（tardivedyskinesia）仍是長期服用抗精 10神疾病藥物之限制因素（原證6第231頁右欄倒數第2段） 11，可見在系爭專利申請時，發展持續釋出劑型並非所屬技術 12領域中具有通常知識者研發時所面臨之主要技術問題或所欲 13發展的方向。 14 15藥物，其對D2多巴胺受體的親和力較弱，但較不易引發EP 16SSeroquel 17放組成物）尚處於臨床試驗發展階段，其相關功效、有效性 18、安全性、耐受性及有效劑量仍有待評估確認（證據3、原 19證6、8、9 20量下顯現良好之耐受性，並伴隨低EPS發生率，惟無法產 21生足夠之治療效益，因而建議需使用較高劑量（如原證6第 22237頁右欄倒數第8至13行），鑒於當時臨床文獻之教示 23及試驗結果，所屬技術領域中具有通常知識者 24硫平之立即釋放組成物的劑量以確認及/或改善其治療功效 25（如原證6摘要末9行）。但此提高劑量的需求並不利於將 26展為持續釋出劑型，甚至為反向教示（如原證7第 271666頁左欄第2至5行、原證10第206頁第3至7行均指 51出需要大劑量之藥物，其持續劑量的體積可能會過於龐大而 2無法接受），且持續釋出組成物會延緩藥物血漿濃度達到治 3療有效範圍的時間，不利於使藥物快速產生療效（原證11 4第173、176、179頁之圖8.1、8.3、8.5），是以，當時所屬 5技術領域具有通常知識者 6 7平之持續釋出組成物。 8物化/生 9物特性、藥物遞送路徑、遞送系統類型、提供藥物所欲時間 10及空間、欲治療之疾病種類等因素（原證7第1662頁右欄 11末段至第1666頁左欄首段、原證10第199頁倒數第8至1 122行、第201頁倒數第2段至第208頁首段），係複雜、耗 13時且無法預期之工作（如證據9第1欄第26至30行），在 14 15性化合物的持續釋出藥物的教示或建議下，所屬技術領域中 16具有通常知識者 17pH值相關之 18溶解度、對D2多巴胺受體之低親和力等特性，及臨床上需 19 20 21物。縱有可能考慮製備，惟當時已知諸多可提供藥物持續釋 22放型態之方法，例如滲透系統（osmoticsystem）、基質系 23統（matrixsystem）、儲存式系統（reservoirsystem）、擴 24散/溶離系統（diffusion/dissolutionsystem）、離子交換樹脂 25系統及塗層藥丸系統（coatedpellet）等（原證7第1666頁 26左欄第2段至第1671頁），在未有任何文獻教示或建議將 27 61下，如何必然選擇使用成膠劑來提供持續釋出型態。 2 34頁第2段所載，其欲解決之問題係「 4…希望持續釋出可提供較長時期均勻且固定的釋出速率，達 5到活性組份穩定且欲求之血中（血漿）水平，而勿需經常投 6藥」，同頁第4段並記載其發明目的為「…進一步提供令活 7性組份較少投藥（如一天一次）但仍可達到以較小劑量較頻 8繁投藥（如每天二次以上）所達到的類似血中（血漿）水平 9 10」、「血漿濃度中傾向發生起伏現象發生波動變化（可增加 11中毒之可能性）」、「難以達到可溶性醫藥之欲求溶解概要 12 13體內血液濃度在「有效作用範圍」內之持續釋出組成物，舒 14peak）而避免劇烈的濃度 15變化，同時提供較少投藥次數但仍可達到具有效治療功效濃 16度範圍之血中水平之有益特性，因而可用以治療精神病狀況 17及活動過度。 1814頁末行至第15頁第5行及圖2所示 19，當實例2之持續釋出調合物投藥後24 20漿濃度持續維持在約100ng/mL至約400ng/mL之間，但實 21例12之立即釋出調合物則出現劇烈變化之峰值，在12小時 22560ng/mL又急降至約70ng/mL以下 23，須再一次投藥方可提升其血漿濃度。24小時內，實例2 24之持續釋出調和物投藥一次（總計400毫克），而實例12 25之立即釋出調和物需投藥兩次（200毫克/次，投2次，總計 26400毫克）。又依系爭專利說明書第16頁之表A所示，綜 27合24小時給藥間隔下曲線值（AUC）下之平均面積（即藥 71物血漿中濃度與時間所構成的面積），及各實例之平均最大 2血中濃度值（Cmax），顯示對於A群病人（共10名），投 3藥24小時內，實例2之持續釋出調和物之Cmax（所有受試 4病人0至24小時內最高血藥濃度值的平均值）顯著低於實 5例12之立即釋出調和物之Cmax（實例2中Cmax為433； 6實例12中Cmax為703），顯示實例12立即釋出調和物之 7活性組份血中濃度出現劇烈變化，反之實例2之持續釋出調 8和物活性組份血中濃度變化和緩。同時，實例2與實例12 9之AUC0至24值（藥物在體內的吸收程度）相差不及5% 10（4.9%），顯示兩者在生物利用率上應視為等效（AUC0 11至24值相差80至125%均認為等效）。是系爭專利提供一 12 13成血中濃度之劇烈變化，在總投藥量相同的情況下，減少投 14藥次數且在24 15血中濃度（等效之生物利用率），具顯然進步之功效。 1688年4月7日以「已有先 17前技藝揭示藥理活性化合物與成膠劑可組成緩釋之醫藥組合 18物，故系爭專利係熟知該項技藝人士可輕易達成者」而不予 19專利（原證35），申請人提出再審查申請，敘明被告所提 20引證案僅一般性地描述成膠劑及控制釋出技術之使用，完全 21未提及並解決先前技術釋出調配物所面臨之問題，且未教示 22 23濃度並減少濃度波動之持續釋出組合物（原證36），經被 24告於92年8月1 25於治療精神病狀況及活動過度之方法，說明書業已提供數據 26予以支持」而准予專利（原證37），是系爭專利之進步功 27效已獲肯認。 81SeroquelXR）上市後，經臨床醫師 2使用，發現其於治療不同類型之精神疾病時，提供「快速的 3調藥方式以達到治療效果」、「廣泛的適應症及減少臨床誤 4判之風險」、「較佳的耐受性」等無法預期之功效，有李朝 5雄醫師之專家意見書可證（附件10），業經各醫學中心、 6教學醫院等醫療機構陸續進用，相較於速釋劑型（Seroquel 7）之銷售比例在10年間從5%快速成長至61%，此一商業上 8成功全係因劑型之改變，可作為系爭專利具進步性之有利事 9證。 102至9之任一組合均不足以否定系爭專利之進步性： 111至13係關於一種持續釋出組成物，包含 12成膠劑及11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-]二苯 13並[b,f][1,4]䓬 14鹽，加上一種以上藥學上可接受之賦形劑，經查： 152Seroquel） 16與其它已知的抗精神疾病藥物對於A9及A10多巴胺神經 17 18性，且引發EPS之可能性較低，完全未提及「持續釋放 19」，亦未教示、建議或隱含應改變其劑型或製備成持續釋 20出劑型的需求；證據2第295頁左欄第2 21懸浮於賦形劑羥丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethylcel 22lulose，下稱HPMC）溶液中，惟依原證41第158頁3.5 23所載，HPMC依其不同性質及組合，所扮演之角色並不相 24同，例如當HPMC含量為10至80%（重量比）時作為成 25膠劑，可製成固體片劑，但當其含量為0.5至1.5%（重量 26比）時則係作為懸浮劑，在混懸溶液中分散藥物粒子與減 27緩沉降速度，是證據2 91調配為錠劑型式以提供持續釋出型態。 23係關於每日三次投予150mgSeroquel的精神分裂症 3患者大腦5HT2/D2受體佔有率與時間關係，由於Seroquel 4在臨床試驗第II及III期的投予次數是每日三至四次，證 5據3基於精神分裂症患者對藥物之順應性，欲確認上述之 6投予次數是否為有效且必須的，其建議每日投藥一至兩次 7應可使精神分裂症患者維持足以產生治療效益之5HT2/D2 8受體佔有率，並伴隨低EPS發生率，另有李朝雄醫師之 9專家意見書二可稽（附件12），是證據3完全未提及「 10持續釋放」或「成膠劑」，亦未教示、建議或隱含應改變 11Seroquel 12的需求。至被告稱熟習該項技術者在證據3之教示下，將 13會思考Seroquel如何維持穩定而有效之藥物血中濃度又能 14避免藥物副作用發生云云，惟鑒於證據3 15每日劑量為450mg的D2受體佔有率遠低於59%，及當時 16 17為750mg/日）仍顯現良好之耐受性，並伴隨低EPS發生 18率，僅係無法產生足夠之治療效益而已，熟習該項技術者 19 20平更快速地遞送至D2受體以提高D2受體佔有率，產生 21較佳之抗精神疾病功效，顯與持續釋出藥物以緩慢地遞送 22活性成分一段延長之時間的效果背道而馳，被告所稱並未 23充分考量系爭專利申請時之通常知識及技術水準，實屬不 24當。 254 265至8 27為抗精神疾病藥物，並伴隨較低之副作用發生率，惟此醫 101藥組合物係立即釋放組成物，完全未提及「持續釋放」， 2 3需求。 45係關於可與治療活性藥物組合調配成持續釋出組成 5物之載體基質，該載體基質包含一或多種HPMC，或一或 6多種HPMC與甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或其他纖 7維素醚之混合物，其實施例1至27例示9種活性藥物之 8結構、4欄 9倒數第2段所概括性列舉的三、四十種可與該載體基質組 10合之活性藥物中提及精神疾病藥物一詞，及在第6欄第1 115至26行列舉適用於欲先確定釋放模式的活性藥物之疾 12病中提及如躁鬱症或精神分裂症等精神疾病，完全未揭示 13 14活性成分組合使用，更未具體例示任何可用於治療精神疾 15 16首見於西元1989年，於1983年證據5 17物尚不存在。又證據5第4欄第4段強調其活性成分可口 18服投藥傳遞到腸胃道並進入血液、體液及身體組織，而不 19會出現過高的峰值濃度，此顯與系爭專利圖2所示，作為 20 21不同，是系爭專利與證據5所適用之活性組成物之物化性 22質並不相同，要解決之問題及發明目的亦不同。再者，證 23據5提供之藥物釋放數據僅限於特定藥物的體外釋放，並 24未進行體外釋放與體內吸收相關性的驗證，無法直接推悉 25該特定藥物在體內血中濃度之變化及體內吸收之狀況，更 26 27具有相同或類似的效果。縱證據5提出之載體基質可用於 111精神疾病藥物之製備，但其例示之藥物活性組份僅有碳酸 2鋰（lithiumcarbonate）是屬於抗精神疾病藥物，當時臨床 3文獻揭示使用碳酸鋰之持續釋放製劑，其每日單一劑量的 4立即釋放鋰錠所產生的高血漿濃度峰值與較高之副作用風 5險有關，而使用釋放速率較為緩慢之持續釋放鋰錠則可避 6免高血漿濃度峰值，以降低副作用之發生率及嚴重度，更 7可改善立即釋放鋰錠吸收不均之問題（原證7、42、43） 8 9立即釋放組成物必須提高劑量，才能達到足夠的治療效益 10如碳酸鋰之 11副作用，二者之物化性質及作用機制完全不同，對於熟習 12該項技術者而言，實無合理動機嘗試依據證據5揭示之內 13容，組合證據2或證據3 14成物。 156揭示關於多種HPMC及HPMC混合物的流變學特 16徵（rheologicalcharacteristics），以及藉由以多種HPMC 17或HPMC混合物製成之阿替洛爾（atenolol）錠劑觀察藥 18物釋放動力學與成膠劑黏度之關係，著重在探討基質型錠 19劑（matrixtablet）中使用HPMC混合物作為成膠劑之潛 20在優點，其使用之活性成分「阿替洛爾」係一種用於治療 21心血管疾病的選擇性β1腎上腺素受體拮抗劑，其結構、 22 23不同，是證據6並未揭示將HPMC 24相似結構、特性或作用機制之活性成分配製成持續釋出錠 25劑，更未揭示將HPMC混合物與任何可用於治療精神疾 26病之活性成分配製成持續釋出錠劑。 277係關於含有HPMC之口服控制釋放單位劑型的製 121備方法，包含使用含有添加劑之以水為主的製粒溶液，該 2添加劑為多元醇（polyhydricalcohol）可於製粒過程中抑 3制HPMC形成凝膠，不會產生流動性差且非常堅硬或呈 4片狀之顆粒，完全未提及「持續釋放」，亦未教示或建議 5 6持續釋出錠劑。雖其實施例中所提及之活性物質是指任何 7可作為醫藥劑型的活性化合物，然完全未針對該等活性物 8質的化學名稱、結構、特性或作用機制等提供任何教示， 9更未針對所配製之控制釋放錠劑所適用之疾病種類提供任 10何教示或建議，且僅提供體外釋放數據，並無任何體內血 11藥濃度數據。 128係關於利用方程式來預測藥物自不同濃度之HPMC 13基質中釋出之釋出及溶離概況，並可應用於最適化水凝膠 14遞送系統之調配物中親水性聚合物之濃度，教示藥物自基 15質系統中釋出之機制以及影響藥物釋出之因素，並揭示使 16用馬來酸氯苯那敏（chlorpheniraminemaleate）及茶鹼（th 17eophylline）作為模式活性成分以驗證所建立之方程式的 18可行性，其中馬來酸氯苯那敏為一種抗組織胺劑，可用於 19 20療呼吸系統疾病，是證據8 21具相似結構、特性或作用機制之活性成分的調配物，且僅 22揭示體外釋放數據，並無與體內數據具相關性之證據。 239係關於一種當暴露於環境流體（例如胃腸液）時可 24持續釋放美托洛爾（metoprolol）至少24小時的口服固體 25持續釋出組合物，以及其製備方法，揭示該持續釋出組合 26物含有美托洛爾及持續釋出賦形劑，該持續釋出賦形劑包 27含異元多醣膠及當暴露於環境流體時可與該異元多醣膠交 131聯之同元多醣膠。美托洛爾係一種用於治療心血管疾病的 2選擇性β1腎上腺素受體拮抗劑，其結構、特性、作用機 39 4 5活性成分，且僅提供體外釋出數據，並無與體內數據具相 6關性之證據。 72至4 8 9伴隨較低之副作用發生率，須使用高劑量才會產生足夠治 10療效果，而證據5至9 11硫平或其相似結構、特性或作用機制之活性成分無關，且 12均僅提供體外釋出數據，並未提供體內血藥濃度或任何體 13內體外數據具相關性之證據，又證據2至9所欲解決之問 14題、解決問題之技術手段及其技術內容的功能或作用之間 15 16物提供任何教示、建議或動機，更未明確記載或實質隱含 17結合各證據之技術內容的教示或建議，是所屬技術領域中 18具通常知識者並無動機分別組合證據2至9，自無法輕易 19據以完成系爭專利之發明，故證據2至9任一組合均不足 20以證明系爭專利請求項1不具進步性。至被告在無任何證 21 22 23」等不存在動機，來闡述系爭專利申請時所屬技術領域中 24具有通常知識者會結合證據2至9之理由，確有以後見之 25明判斷複數引證結合動機之違誤。 26所屬技術領域中具有通常知識者難 27以合理預期可成功發展 141述，原告係在投入大量研發後發現，投入系爭專利之Sero 2quelXR 3者之躁症發作，僅需3天即可調升至每日有效劑量（原證 414第1頁右欄第7至14 5 6 7人意外且無法預期之功效；又相對於Seroquel 8立即釋放組成物）係經核准可用於治療雙極性疾患者躁症 9發作（原證12第1頁左欄適應症），SeroquelXR 10平之持續釋出組成物）係唯一經核准可用於同時治療雙極 11性疾患者之鬱症發作、躁症發作或混合發作（原證14第 121頁左欄適應症），在難以確診患者的情況下，醫師亦可 13使用SeroquelXR以確保患者獲得有效的治療，此亦為Se 14roquelXR在市場上成功之主要原因之一，對於兩種含有 15相同活性成分之組成物，僅是劑型上之差異，即可產生如 16此不同之治療效果，亦為所屬技術領域中具有通常知識者 17依據證據2至9之先前技術內容（無論單獨或組合參酌） 18所無法推知或預期者。 192係依附於請求項1，並進一步界定「其中 20的成膠劑是HPMC」，惟證據5、6僅提及HPMC可作為成 21 22出組成物，俱如前述，故證據2與證據5或6之組合均不足 23以證明系爭專利請求項2不具進步性。 243至7係直接或間接依附於請求項2，並進 25一步界定HPMC不同粘度與不同含量組合之各種特定配方 26之實施態樣，惟證據2 27病藥物（例如氯氮平）對多巴胺神經元細胞之抑制效果的比 151 2備成持續釋出劑型之需求，已如前述；證據5雖揭示5%至 3約30%之HPMC作為載體基質供製成一持續釋出之組成物 46著重於探討 5在基質型錠劑（matrixtablet）中使用HPMC混合物作為成 6 7平截然不同；證據7雖提及其控制釋放錠劑實施例中之活性 8物質，是指任何可作為醫藥劑型中活性化合物的化合物，但 9完全未針對該活性物質之化學結構、生物特性、作用機制及 10所欲適用之疾病種類提供任何教示或建議；證據9揭示之持 11續釋出組合物含有美托洛爾及持續釋出賦形劑，其化學結構 12、生物特性、作用機 13不同，故證據2與證據5、6、7、9任一或其組合均不足以 14證明系爭專利請求項3至7不具進步性。 158、9係直接或間接依附於請求項1至7任 16一項，並進一步界定其賦形劑之組成，惟證據3完全未提及 175實施例19至23 18 193、 205之組合不足以證明系爭專利請求項8、9不具進步性。 2110係依附於請求項1，並進一步界定其呈 22半延胡索酸鹽型式，惟如前述，證據2至4 23 24 252至4任一與證據5之組合均不足以證明系爭專利請求項10 26不具進步性。 2711至13係直接或間接依附於請求項1至7 161任一項，惟如前述，證據3至5之任一組合均不足以證明系 2爭專利請求項1至7不具進步性，自亦不足以證明請求項1 31至13不具進步性。 414係關於一種製備如請求項1或2之組成 5物的方法，其包含(a)鹽、 6成膠劑及其他賦形劑；(b)濕式製粒所混合之組份；(c)乾燥 7混合物；(d)輾磨乾燥之組合物；(e)將混合物與潤滑劑拌合 8；及(f)壓縮所拌合之混合物以形成錠劑，惟如前述，證據4 9至9 10機制之活性成分，故證據4至9或其組合均不足以證明系爭 11專利請求項14不具進步性。 12 13並抗辯略以： 14 15發審查時，為瞭解案情及迅速審查，固得依申請或職權通知專16利權人到場面詢，惟倘案情已相當明確，自無辦理面詢之必要17。本件參加人所提舉發證據及爭點均相當明確，並無任何需要18闡明之處，原告亦已就各該爭點詳細論駁，被告依雙方所提書19面資料進行審查，已足以進行比對並做出判斷，原告提出面詢20請求之理由僅泛稱「系爭專利乃被舉發人極重要之專利，為利21更深入瞭解本專利發明之進步性」云云，尚非針對本件具體事22證及理由認有須藉由面詢予以釐清者，則被告逕依書面資料進23行審查，於法尚無不合，且被告之審定理由亦未超出爭點範圍24，縱未辦理面詢，亦不致構成程序上突襲，自難認有違法、不25當而應予撤銷之情事。 2633左欄P-4-65 27記載：「思樂康（ICI204,636）是由捷利康製藥公司開發並於 171三期臨床試驗中的非典型二苯並硫氮雜抗精神病藥物。基於活 2性成分的初步藥物動力學之數據，思樂康在Ⅱ/Ⅲ期臨床階段 3中的給藥頻率是TID（即每日三次）和QID（即每日四次）， 4達最高血中濃度的時間約1.5小時，藥物血漿濃度的消除半衰 5期約3小時，鑑於在精神分裂症（現已改稱思覺失調症）患 6者中藥物依從性的重要性，更方便的給藥方案將是有益的」、 7「每日一次至兩次的給藥可以維持足夠的5HT2/D2受體佔有 8率以獲得治療益處，同時在精神分裂症息者中具有低的錐體外 9症候群發病率。在622例患者（SAFARI）中比較BID和TID 10給藥方案的療效臨床研究正在進行中」，是證據3 11硫平有製備成持續繹出組成物的需求，並無原告所稱「理應會12 135之技術背景開宗明義指出其發明係有關一種與治療用活 14性藥物組合且形成與壓製成投藥時具有規律及延長釋出形態之15固體單位劑型之載體基質，該載體基質主要為一或多種羥基丙16基甲基纖維素，具有化學結構及分子量，使其適合以相當低濃17度用於持續釋出治療組成物之用途，亦揭示該發明進一步可用18於製備持續釋出固體醫藥單位劑型，特別是水分敏感或高劑量19藥物（證據5第1欄及第2欄第35至38行），足認證據5主 20要在於選用載體基質以製成持續釋出組成物之技術。又證據5 21第4欄第47至50行揭示「代表性之活性成分可為…治療精神 22病藥物…」、第6欄第5至23行揭示「活性藥物從載體釋放 23方式，可依據特定藥物及其所需之治療效果而調整，…這通常24在治療上非常重要，特別係治療病患疾病為…精神障礙，如躁25狂抑鬱症或精神異常」，亦可認於證據5申請時，確已認知到 26治療精神障礙藥物有製成持續釋出劑型之需要。而系爭專利之27 181，熟習該項技術者當可基於藥劑學之知識從事其他劑型之開發 2，證據5所揭示持續釋放劑型之技術內容自足為系爭專利所參 3酌，是證據5實已針對抗精神疾病藥物製成持續釋出劑型提供 4充分教示或建議，原告就此部分之指摘並無可採。 52、3、43更已揭 65主要在於 7選用載體基質以製成持續釋出組成物之技術，更明確指出可適 8用治療精神障礙藥物，足認於證據5申請時已認知治療精神障 9礙藥物有製成持續釋出劑型之需要，俱如前述，且證據5之實 10施例7至27尚使用其他8種活性藥物，足見證據5已提供將 11治療精神障礙藥物製成持續釋出劑型之充分建議或教示，故熟12悉製藥技術者當有合理動機將證據5與證據2或3或4結合， 13以製備持續釋出組成物，並可經由例行性試驗加以驗證其效果14，尚不因活性成分不同，即認熟習該項技術者毫無應用羥丙基15甲基纖維素類成膠劑之動機。 166第39頁右欄第2段指出，於製造親水性基質片劑中， 17HPMC已廣泛被使用作為成膠劑，其摘要亦記載「本研究的目 18的是評估作為成膠劑的羥丙基甲基纖維素（HPMC）混合物在 19用於水溶性藥物的基質片劑中的潛在價值，並且研究成膠劑的20粘度和藥物從此類片劑釋放的動力學之間的關係。使用Metho 21celRK100LV（標稱粘度為l00cP的羥丙基甲基纖維素）和Me 22thocelRK100M（標稱粘度為100000cP的羥丙基甲基纖維素） 23所製備阿替洛爾片劑進行試驗」，可知所屬技術領域中具有通24常知識者 25考證據6之探討，並嘗試將羥丙基甲基纖維素（HPMC）之成 26膠劑與證據2或3或4 27 1917第1欄第45至48行記載「本發明目的是提供一種製造 2方法，其包括用於含有羥丙基甲基纖維素作為凝膠形成劑的控 3釋劑型的水基造粒方法」，又第2欄第18至20行記載「在以 4下的實施例中，用語『活性物質』是適合作為藥物劑型的活性 5組成的任何化合物」，是證據7已揭露活性物質與作為成膠劑 6及賦形劑之羥丙基甲基纖維素組合而成之持續釋出組成物，所 7屬技術領域中具有通常知識者 8型時，當有合理動機將證據7與證據2或3或4組合，並可預 9 108第1693頁左欄記載「羥丙基甲基纖維素（HPMC）是 11經常用於水凝膠遞送系統中的親水性聚合物。聚合物濃度和粘12度等級的調節以及在羥丙基甲基纖維素基質中添加不同類型和13水平的賦形劑可以改變藥物釋放速率（4,5）」、第1693頁左 14欄記載「為了優化藥物釋放曲線，選擇摻入片劑基質中的羥丙15基甲基纖維素的濃度是最常見的方法之一」、第1693頁右欄 16記載「對於水溶性藥物和相對高粘度級別的羥丙基甲基纖維素17，藥物擴散主要對總體溶解有貢獻」，是證據8已揭露水溶性 18藥物與作為成膠劑之羥丙基甲基纖維素混合，並添加其他賦形19劑，藉以改善藥物釋放速率，進而製備持續釋出組成物，所屬20技術領域中具有通常知識者欲從事製備證據2或3或4 21之持續釋出劑型時，當有合理動機參酌證據8之教示，且可預 22 239第1欄第34至45行記載「在現有技術中已經有許多專 24利涉及控釋美托洛爾製劑。例如，美國專利5,169,638描述了 25粉末填充膠囊形式的浮力控釋藥物製劑，其中鹼性特徵的活性26成分表現出pH非依賴性的控制釋放。粉末包含活性成分，其 27可以是美托洛爾、水溶性的聚醣醛酸鹽類、pH非依賴性水膠 201體成膠劑（例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或羥丙基纖維 2素）和粘合劑（HPMC）」、第2欄第20至29行記載「本發 3明的一個目的是提供口服固體緩釋製劑，當製劑暴露於使用環 4境（例如胃腸道）時，其在至少約24小時的時間內釋放美托 5洛爾。本發明的另一個目的是提供製備緩釋美托洛爾製劑的方 6法，其可以每天一次或所需更長的時間間隔施用於患者」、第 72欄第30至45行記載「上述目的和其它目的通過本發明實現 8，本發明部分地涉及包含治療有效量的美托洛爾的控釋製劑和 9包含異元多醣膠和同元多醣膠的持續釋放賦形劑，當暴露於環 10境流體時同元多醣膠交聯所述異元多醣膠；選自例如單醣、二11糖、多元醇或其混合物的惰性稀釋劑；及有效量的藥學上可接12受的水溶性陽離子交聯劑，以在此劑型暴露於環境流體時提供13藥物的持續釋放至少約24小時」，是證據9已揭示包括美托 14洛爾（Metoprolol）與羥丙基甲基纖維素製備組合以製備持續15釋出組成物，且此持續釋出組成物包括其他賦形劑，雖係針對16美托洛爾藥物提供口服固體緩釋製劑，惟證據2或3或4 17硫平同樣為藥物之活性成分，且有製備口服固體緩釋製劑之需18求，故所屬技術領域中具有通常知識者欲從事製備證據2或3 19或49之 20 212至9確實得以引發所屬技術領域具通常知識者之 22組合動機，被告依據系爭專利所屬技術領域及申請專利當時之23技術水準，以系爭專利申請日前之先前技術證據研判系爭專利24技術手段之選擇與結合是否具有困難度，尚非原告所稱係基於25「後見之明」所為判斷。至原告所稱系爭專利具無法預期之功26效，係指SeroquelXRSeroq 27uel 211可由6天減為3天 2而言，惟由證據4第6欄第32至38行所載「例如對於體重 3為50kg的普通人，約50至2000mg/天。劑量可以每天一次或 4分多次劑量給予，例如每天2至4次，這將取決於特定化合 5 6 7立即釋放組成物「Seroquel」產品（即達到有效治療效果所需 8時間為6天）為限。而藉由持續釋出劑型以期達到改變藥物 9釋放速率、優化藥物釋放曲線或提供精神病患者更方便之給藥 10方案等，由證據5至9確實已提供充分教示或建議，故系爭專 11 12續釋出組成物，不論於技術手段或所欲達成之功效而言，均屬13明顯可預期者，並未產生無法預期之功效。 14 15。並抗辯略以： 16106年2月20日提出舉發，被告於同年12月19日 17作成舉發成立之處分，自應適用舉發審查時之程序規定，而同18年7月12日發布之面詢作業要點係溯自同年月1日生效，其 19第3條第1項規定「申請面詢，應以面詢申請書為之，並敘明 20面詢事項及說明」，被告於同年3月17日已於網站公布試行 21面詢改善方案，載稱「…作業要點中新增『面詢申請，應以面22詢申請書為之，敘明面詢事項與說明』之規定。當事人申請面23詢，必須提交『面詢申請書』（如參證2所示）載明要面詢之 24事項並作簡要說明，具體指出申請面詢之必要性」等語（參證251），被舉發人於系爭專利另案之N03舉發案中即有於同年4 26月20日以上開面詢申請書提出申請（參證4），顯見其明知 27申請面詢應以面詢申請書為之，卻於本件N04舉發案中不以 221相同方式為之，自應承受其後果，且其於同年5月19日舉發 2答辯理由書中所稱「本專利乃被舉發人極重要之專利」亦不符 3合前揭面詢作業要點規定之「敘明面詢事項及說明」，是被舉 4發人於本件未依規定申請面詢，被告未辦理面詢自無違法可言 5，原告既自被舉發人受讓系爭專利之全部權利，亦應概括承受 6其於舉發程序中之利益及不利益，不得任意翻悔。 72至4 8硫平之持續釋出組成物的需求： 92第293頁左欄記載「思樂康是一種新的抗精神病藥物 10，正在進行治療精神分裂症的臨床評價」，該思樂康（Sero 11quelQuetiapine）的商品名，又證據2第295 12頁左欄記載「口服研究，將思樂康和氯氮平懸浮在羥丙基 13甲基纖維素載體中，氟哌啶醇用於市售安瓿以蒸餾水稀釋， 14 15維素（即HPMC）之組成物，而據系爭專利說明書第8頁第 166至17行所載「一般而言，調和物含有一種以上的賦形劑 17。此種賦形劑包括稀釋劑…，潤滑劑…，粘合劑…，著色劑 18…，芳香劑…，pH修飾劑…」，對所屬技術領域中具有通 19常知識者而言，藥品的製備一般而言均有添加賦形劑，且羥 20丙基甲基纖維素亦屬於藥學上可接受之賦形劑。 213左欄P-4-65記載「思樂康（ICI204,636）是由捷利康 22製藥公司開發並於三期臨床試驗中的非典型二苯並硫氮雜抗 23精神病藥物。基於活性成分的初步藥物動力學之數據，思樂 24康在Ⅱ/Ⅲ期臨床階段中的給藥頻率是TID（即每日三次） 25和QID（即每日四次），達最高血中濃度的時間約1.5小時 26，藥物血漿濃度的消除半衰期約3小時。鑑於在精神分裂症 27（現已改稱思覺失調症）患者中藥物依從性的重要性，更方 231便的給藥方案將是有益的」、「每日一次至兩次的給藥可以 2維持足夠的5HT2/D2受體佔有率以獲得治療益處，同時在 3精神分裂症患者中具有低的錐體外症候群發病率。在622例 4患者（SAFARI）中比較BID和TID給藥方案的療效臨床研 5 6 74第2欄第4至27行記載：「本發明是式Ⅱ的化合物 8…及其鹽，例如且特別是藥學上可接受的鹽。由於其具有抗 9多巴胺能活性，這類化合物作為抗精神病藥或用於多動症的 10治療是有用的。其更大的好處在於可作為顯著降低副作用之 11發生的抗精神病藥，所述副作用例如急性肌張力障礙、急性 12運動障礙、假性帕金森綜合徵以及遲發性運動障礙等可能由 13其他抗精神病藥或神經安定藥的使用所造成的副作用」、第 146欄第32至38行記載「對於人類，劑量為約1.0°40mg/kg/ 15天會是有效的，例如對於體重為50kg的普通人，約50至2 16000mg/天。劑量可以每天一次或分多次劑量給予，例如每天 172至4次，這將取決於特定化合物的持續時間和最大活性水 18 19 20需求。又證據4第6欄第38至44行記載「所述劑量可以常 21規地配製成口服或非口服劑型，藉由每單位劑量混合約25 22至500mg的常規載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑 23、調味劑等或由公認的藥學實務上所接受的物質，例如美國 24專利第3,755,340 25包含一種或一種以上的賦形劑。再者，證據4第4欄第26 26至40行記載「根據本發明方法製備的式Ⅱ化合物的鹽類， 27優選是藥學上可接受的鹽類，但也可以製備成其它鹽類。所 241述之其它鹽類，例如是用於製備式Ⅱ的化合物及其藥學上可 2接受的鹽類，較為合適的鹽類可以選自本領域已知的藥學上 3可接受的鹽類。其可藉由例如使式Ⅱ的化合物與合適的酸進 4行反應而得，所述的酸例如是鹽酸、馬來酸、延胡索酸、檸 5檬酸、磷酸、甲磺酸和硫酸優選的鹽類是半延胡索酸鹽」， 6呈半延胡索酸鹽型式。 75至9已揭示活性物質、作為成膠劑之羥丙基甲基纖維 8素及賦形劑的持續釋出組成物： 95第6欄第35至42行記載「由含水量為2.5%的未處 10理的MethocelK4M和已經暴露於85%濕度24小時之處理過 11的MethocelK4M製備含有13.2%MethocelK4M的650mg阿 12司匹林控釋片劑，接著在120℃的烘箱內風乾至含水量為5. 130%」，且其實施例1至6已揭示阿斯匹林（Asprin）與作為 14成膠劑及賦形劑之羥丙基甲基纖維素的持續釋出組成物，實 15施例7至27尚使用其他8種活性藥物，已提供將治療精神 16障礙藥物製成持續釋出劑型之充分建議或教示；又根據默克 17索引第14版（MerckIndex,14thEd.）記載，阿斯匹林在25 18℃的水中約有3.3毫克/毫升之平衡溶解度（Onegramdissol 19vesin300mlwaterat25℃），系爭專利說明書第12頁第12 2020℃之水中有3.29毫克/毫升之平衡溶 21解度」，可知二者之溶解性質極為相近；再者，由證據5第 223欄第10至14行記載「本發明中所使用的羥丙基甲基纖維 23素的數目平均分子量為50,000以上，且羥丙氧基含量為4-3 242重量%」、第3欄第29至31行記載「令人驚奇地發現， 25可以從含有少至5至約30重量%的羥丙基甲基纖維素的固 26體劑型中獲得有效的持續釋放」、第5欄第9至20行記載 27「具有16至24重量%的甲氧基含量、數目平均分子量大於 25150,000且以小於劑型總重量約三分之一的濃度存在的羥丙基 2甲基纖維素，所述劑型形成所謂的長效緩慢溶解載體，其性 3質使得其在體內具有保護、緩和及緩衝作用，並使活性藥物 4立即且遞增地發揮其最佳治療作用達數小時，以至於可取得 5所投予的活性藥物的全部量或實質上全部量的完全治療優勢 6」及其實施例1至6所示，可見已揭示混合甲氧基及羥基丙 7氧基含量不同、粘度不同的羥丙基甲基纖維素作為成膠劑及 8賦形劑。 96摘要所載，其研究目的是評估作為成膠劑的羥丙基 10甲基纖維素（HPMC）混合物在用於水溶性藥物的基質片劑 11中的潛在價值，並研究成膠劑的粘度和藥物從此類片劑釋放 12的動力學之間的關係，係使用由40%或80%成膠劑（即K10 130LV、K100M或K100LV、K100M混合物之一）所製備之阿 14替洛爾片劑進行試驗，已揭示包括阿替洛爾（Atenolol）與 15作為成膠劑及賦形劑之羥丙基甲基纖維素的持續釋出組合物 16；又證據6表1所示，以甲氧基及羥基丙氧基含量不同、粘 17度不同的羥丙基甲基纖維素（即K100LV、K100M）的混合 18作為成膠劑之實施例，亦已揭示羥丙基甲基纖維素的重量百 19分比為40%。 207第1欄第45至48行記載「本發明的目的是提供一種 21製造方法，其包括用於含有羥丙基甲基纖維素作為凝膠形成 22劑的控釋劑型的水基造粒方法」、第2欄第18至20行記載 23「在以下的實施例中，用語『活性物質』是適合作為藥物劑 24型的活性組成的任何化合物」，已揭示活性物質與作為成膠 25劑及賦形劑之羥丙基甲基纖維素的持續釋出組成物。又證據 267實施例1至10及第2欄第25至28行記載「控釋片劑以1 279.0份活性物質、100份乳糖、78.0份羥丙基甲基纖維素50c 261ps、60份羥丙基甲基纖維素10,000cps、25份羥丙基纖維素 2（HPC）、以及30份聚乙二醇（PEG）溶於70份水中的溶 3液進行造粒而獲得」，已揭示以甲氧基及羥基丙氧基含量不 4同、粘度不同的羥丙基甲基纖維素用作持續釋出組成物中的 5成膠劑，其中，若不計入水的重量，羥丙基甲基纖維素佔整 6體的重量百分比約為43.1%，若計入水的重量，則羥丙基甲 7基纖維素佔整體的重量百分比約為34.3%。另證據7第2欄 8第46至53行記載「將成分1至5混合，將混合物用由成分 96和7製成的溶液造粒，乾燥後，將顆粒與潤滑劑8混合。 10在參考例1中得到的顆粒堅硬且呈片狀，幾乎不可能進行研 11磨，其中一些必須用杵和砂漿研磨。在實施例1中的顆粒沒 12有遇到困難，在具有10mm圓形沖孔的KorschPharmapress 13100上進行壓片，壓片機配備有壓縮力配準」，前述成分1 14為活性物質，成分3、4為羥丙基甲基纖維素，其餘成分為 15其他種類的賦形劑，亦已揭示製備持續釋出組成物之方法包 16含混合、製粒、輾磨、拌合、壓縮等步驟。 178第1693頁左欄記載「羥丙基甲基纖維素（HPMC） 18是經常用於水凝膠遞送系統中的親水性聚合物。聚合物濃度 19和粘度等級的調節以及在羥丙基甲基纖維素基質中添加不同 20類型和水平的賦形劑可以改變藥物釋放速率（4,5）」、「 21為了優化藥物釋放曲線，選擇摻入片劑基質中的羥丙基甲基 22纖維素的濃度是最常見的方法之一」、第1693頁右欄記載 23「對於水溶性藥物和相對高粘度級別的羥丙基甲基纖維素， 24藥物擴散主要對總體溶解有貢獻」，已揭示水溶性藥物與作 25為成膠劑之羥丙基甲基纖維素混合，並添加其他賦形劑，藉 26以改善藥物釋放速率，進而製備持續釋出組成物。又證據8 27第1693頁右欄記載「將兩種級別的各種濃度的羥丙基甲基 271纖維素（HPMC），MethocelK100LV和K15M（DowChemi 2cals）摻入片劑製劑中」，已揭示以甲氧基及羥基丙氧基含 3量不同、粘度不同的MethocelK100LV及MethocelK15M的 4羥丙基甲基纖維素混合作為成膠劑，另證據8第1694頁圖 51則揭示羥丙基甲基纖維素的重量百分比為25.0%、37.5%的 6實施例。 79第1欄第6至13行記載「就製藥領域而言，皆熟知 8控釋製劑的優點包括使病患在相對較長的時間內維持所需血 9中濃度的能力，進而降低給藥次數來增加病患依從性。這些 10優點已經通過各種方法取得」、第1欄第34至45行記載「 11在現有技術中已經有許多專利涉及控釋美托洛爾製劑。例如 12，美國專利5,169,638描述了粉末填充膠囊形式的浮力控釋 13藥物製劑，其中鹼性特徵的活性成分表現出pH非依賴性的 14控制釋放。粉末包含活性成分，其可以是美托洛爾、水溶性 15的聚醣醛酸鹽類、pH非依賴性水膠體成膠劑（例如羥丙基 16甲基纖維素、甲基纖維素或羥丙基纖維素）和粘合劑（HPM 17C）」、第2欄第20至29行記載「本發明的一個目的是提 18供口服固體緩釋製劑，當製劑暴露於使用環境（例如胃腸道 19）時，其在至少約24小時的時間內釋放美托洛爾。本發明 20的另一個目的是提供製備緩釋美托洛爾製劑的方法，其可以 21每天一次或所需更長的時間間隔施用於患者」、第2欄第3 220至45行記載「上述目的和其它目的通過本發明實現，本 23發明部分地涉及包含治療有效量的美托洛爾的控釋製劑和包 24含異元多醣膠和同元多醣膠的持續釋放賦形劑，當暴露於環 25境流體時同元多醣膠交聯所述異元多醣膠；選自例如單醣、 26二糖、多元醇或其混合物的惰性稀釋劑；及有效量的藥學上 27可接受的水溶性陽離子交聯劑，以在此劑型暴露於環境流體 281時提供藥物的持續釋放至少約24小時」，已揭示包括美托 2洛爾（Metoprolol）與成膠劑之羥丙基甲基纖維素製備的持 3續釋出組成物，且此持續釋出組成物包括其他賦形劑。又證 4據9第4欄第63行至第5欄第10行記載「陽離子交聯劑可 5以是單價或多價金屬陽離子。優選的鹽類是無機鹽，包括各 6種鹼金屬和/或鹼土金屬硫酸鹽、氯化物、硼酸鹽、溴化物 7、檸檬酸鹽、乙酸鹽等。合適的陽離子交聯乳酸鹽，連接劑 8的具體實例包括硫酸鈣、氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰 9、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣 10、氯化鎂、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂和氟化鈉。 11也可以使用多價金屬陽離子。然而，優選的陽離子交聯劑是 12二價的。特別優選的鹽類是硫酸鈣和氯化鈉」，亦已揭示檸 13檬酸鈉作為持續釋出組成物中的一種賦形劑。 14再者，證據9第2欄第62行至第3欄第10行記載「本發明 15還涉及提供美托洛爾的緩釋製劑的方法，包括通過以下步驟 16多醣膠以及暴露於環境流體中 17時能交聯所述異元多醣膠的同元聚醣膠，與所需比例的藥學 18 19 20 21 22加入任何額外的惰性賦形劑（例如：潤滑劑），然後將所得 23 24方法包含混合、製粒、輾磨、拌合、壓縮等步驟，該步驟亦 25為一般藥物製劑的常規製程步驟。 262至4與證據5至9有組合動機，足以證明系爭專利不具 27進步性： 2912 2式投藥後具有反轉amphetamine於多巴胺細胞之刺激作用， 3臨床上正在評估其用於治療精神分裂症，雖未揭示該Seroqu 4el及羥丙基甲基纖維素之懸浮製劑為一種「持續釋出」組成 5物，惟系爭專利請求項1前言記載之「持續釋出」，僅係物 6之目的或使用方式之描述並未隱含特定結構或組成，對新穎 7性或進步性之判斷不生作用，是證據2具有成膠劑羥丙基甲 8基纖維素可控制活性組份的釋出而達成持續釋出，證據5至 99則已揭示「與成膠劑羥丙基甲基纖維素混合調製成持續釋 10出組成物」，又證據2及證據5至9同屬藥學領域，與探討 11給藥方法、控釋劑型及藥物傳輸系統等相關，於解決問題之 12手段上具有共通性，熟習該項技術者自有動機將證據2分別 13組合證據5至9，以證據5之阿斯匹林、證據6之阿替洛爾 14、證據7之活性物質、證據8之水溶性藥物或證據9之美托 15洛爾置換為證據2 163 17力學參數，並教示在精神分裂症的藥物治療上，患者的服藥 18順從性相當重要，而以當時Seroquel給藥頻次為每日3至4 19次而言，每日口服藥物頻次有再為減少之空間，特別是以每 20日1至2次口服Seroquel方式即能維持一定的藥理作用且能 21有效降低錐體外症候群等副作用發生之機率，將對該疾病之 22治療有助益，是證據3已揭示Seroquel用於精神分裂症之藥 23物治療有發展為持續釋出組成物之需求，雖未揭示將Seroqu 24el「與成膠劑羥丙基甲基纖維素混合調製成持續釋出組成物 25」，惟該等技術特徵已為證據5至9所揭示，又證據3及證 26據5至9同屬藥學領域，與探討給藥方法、控釋劑型及藥物 27傳輸系統等相關，於解決問題之手段上具有共通性，所屬技 301術領域中具有通常知識者自有動機將證據3分別組合證據5 2至9，以證據5之阿斯匹林、證據6之阿替洛爾、證據7之 3活性物質、證據8之水溶性藥物或證據9之美托洛爾置換為 4證據3 54 6 7每日口服劑量可以視情形1 8用於治療精神疾病的劑量、頻次、每日劑量可為一次投予， 9 10續 11釋出組成物」，惟該等技術特徵已為證據5至9所揭示，又 12證據4及證據5至9同屬藥學領域，與探討藥物化學結構及 13特性、製藥方法、藥理作用等相關，於解決問題之手段上具 14有共通性，熟習該項技術者自有動機將證據4分別組合證據 155至9，以證據5之阿斯匹林、證據6之阿替洛爾、證據7 16之活性物質、證據8之水溶性藥物或證據9之美托洛爾置換 17為證據4 18熟習該項技術者在 19面對眾多可提供持續釋放型態之方法，如何得以必然選擇使 20用成膠劑來提供持續釋出型態云云，似引用歐洲專利實務之 21「could-wouldapproach」來判斷進步性，但我國並無類似規 22範；又原證10僅係通論在思考藥物發展成為控釋劑型時應 23審酌之限制因素（即於研發過程可能需要克服之問題），非 24 25平發展持續釋出組成物之反向教示，原告主張不可採；另證 26據2至9之組合足以證明系爭專利不具進步性，業如前述， 27自無再考量商業上成功之輔助判斷因素之必要。 311五、經兩造、參加人135頁至第1 237頁）： 32、5之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、13不具 4進步性？ 52、6之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、13不具 6進步性？ 72、7之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、13、14 8不具進步性？ 92、8之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、13不具 10進步性？ 112、9之組合是否可證明系爭專利請求項1、2、8、9、11 12至14不具進步性？ 133、5之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、13不具 14進步性？ 153、6之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、13不具 16進步性？ 173、7之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、13、14 18不具進步性？ 193、8之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、13不具 20進步性？ 213、9之組合是否可證明系爭專利請求項1、2、8、9、11 22至14不具進步性？ 234、5之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、10、13 24不具進步性？ 254、6之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、10、13 26不具進步性？ 274、7之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、10、13 321、14不具進步性？ 24、8之組合是否可證明系爭專利請求項1至7、10、13 3不具進步性？ 44、9之組合是否可證明系爭專利請求項1、2、8至14不 5具進步性？ 62、5、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至9、11至 714不具進步性？ 82、6、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至9、11至 914不具進步性？ 102、7、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至9、11至 1114不具進步性？ 122、8、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至9、11至 1314不具進步性？ 143、5、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至9、11至 1514不具進步性？ 163、6、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至9、11至 1714不具進步性？ 183、7、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至9、11至 1914不具進步性？ 203、8、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至9、11至 2114不具進步性？ 224、5、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至14不具 23進步性？ 244、6、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至14不具 25進步性？ 264、7、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至14不具 27進步性？ 3314、8、9之組合是否可證明系爭專利請求項1至14不具 2進步性？ 3六、本院判斷如下： 486年6月4日，被告於92年8月1日實 5體審查准予專利，並於同年9月1日公告，原告於106年2月 620日提出舉發，經被告審查後，於同年12月19日作成原處 7分，有系爭專利說明書公告本、專利舉發申請書、專利舉發審 8定書等在卷可稽（舉發卷第47頁至第63頁、第112頁、本院 962頁），則系爭專利是否有應撤銷專利權情事，依現 10行專利法第71條第3項規定，應適用核准審定時即90年10 11月24日修正公布、同年月26日施行之專利法規定。 12原告主張於106年5月18日專利被舉發答辯申請書第28頁第 13七點註明「面詢請求」（本院卷第628頁），依被告當時訂 14頒之「經濟部智慧財產局專利案面詢作業要點」第3點規定「 15審查人員對面詢之申請，認有下列情事之一者，應於審定書中16 17 18 19已臻明確，無面詢必要者。」，不以提出面詢申請書為要件，20故原告已合法提出面詢申請，被告於107年1月8日以「本案 21案情相當明確」否准原告首次面詢之申請，逕自作成對原告不22利之處分，已違反上開要點就案情已臻明確、無面詢必要者僅23適用於「申請再面詢案」之規定及其過去之行政慣例云云。經24查： 25依專利法第76條第1項第1款規定「專利專責機關於舉發 26審查時，『得』依申請或依職權通知專利權人限期為下列各 27款之行為：一、至專利專責機關面詢。…」，依本條規定被 341告於舉發審查時，「得」裁量是否依申請或依職權通知專利 2權人辦理面詢，並非經申請即「應」辦理面詢。 3原告於106年5月18日提出專利被舉發答辯申請書，並於 4其答辯申請書請求面詢，有前開答辯申請書在卷可參（本院 5卷二第599頁至第628頁），依本件舉發審查時之「經濟部 6智慧財產局專利案面詢作業要點」（即102年3月22日修 7正發布，並溯自102年1月1日生效，下稱「102年專利案 8面詢要點」）第1條規定「經濟部智慧財產局（以下簡稱本 9局）為辦理專利法（以下簡稱本法）第42條、第76條、第 10120條準用第76條、第142第1項準用第42條及第142條 11第1項準用第76條有關專利之面詢作業，特訂定本要點。 12」，可知「102年專利案面詢要點」是被告為辦理包含前開 13專利法第76條第1項第1款之面詢作業而訂頒之規定，而 14依「102年專利案面詢要點」第2點、第3點第4款分別規 15定「審查人員審查專利案認為經面詢有助於案情之瞭解及迅 16速確實審查時，得依職權通知當事人限期到局面詢。」、「 17審查人員對面詢之申請，認有下列情事之一者，應於審定書 18中敘明不予辦理之理由：…申請再面詢案，案情已臻明確 19，無面詢必要者。」，可知審查人員係為瞭解案情及迅速確 20實審查而依申請或依職權辦理面詢，如案情已明確即無辦理 21面詢或再面詢之必要。再者，「102年專利案面詢要點」並 22未規定於舉發審查時，被告已明瞭案情，對申請面詢仍應通 23知當事人到局辦理「首次」面詢，原告稱依「102年專利案 24面詢要點」，被告只能在「申請再面詢案」已臻明確、無面 25詢必要者始得否准原告之首次面詢申請，洵有誤會。是原告 26雖於專利被舉發答辯申請書記載「本專利乃被舉發人極重要 27之專利，為利貴局更深入瞭解本專利發明之進步性」申請「 351首次」面詢（舉發卷第169頁背面），惟原告對於系爭專利 2之技術內容及舉發證據組合不足以證明系爭專利不具新穎性 3、進步性等爭點於被舉發答辯申請書詳細辯駁，並自認書面 4資料充分完備已足供進行比對及判斷（舉發卷第169頁正、 5背面、本院卷631頁、第632頁），則被告之審查人員 6認為舉發理由所提證據及爭點已相當明確無需要闡明之處， 7故未辦理面詢，與專利法第76條第1項第1款、「102年 8專利案面詢要點」之規定並不相違，亦無違反行政程序法第 96條平等原則、第8條信賴保護原則、第9條有利不利一併 10注意原則，原告前開指摘，並無理由。 11系爭專利技術分析： 12 13依系爭專利說明書第4頁第5至23行所載，在治療許多疾 14病中，不論是治療上及預防上，希望活性的藥學組份可呈持 15續釋出型式提供。希望持續釋出可提供較長時期均勻且固定 16的釋出速率，達到活性組份穩定且欲求之血中（血漿）水平 17，而勿需經常投藥。雖然技藝中利用成膠劑（如羥丙基甲基 18纖維素）有許多的持續釋出調和物，然而基於許多理由調和 19可溶性醫藥及成膠劑之持續釋出調和物是困難的。首先，可 20溶於水之活性組份易產生易感受稱之為劑量傾卸現象之持續 21釋出產物。即，活性組份之釋放延緩一段時間，但一旦開始 22釋出，釋出速率很高。再者，在活性組份之血漿濃度中傾向 23發生起伏現象（可增加中毒之可能性）。再者，也可觀察到 24，活性組份血漿濃度中，某些程度之晝夜變化。最後頃發現 25難以達到可溶性醫藥之欲求溶解概要，或控制其釋出藥。因 26此，需有可供可溶性醫藥之持續釋出調和物，如11-[4-[2-(2-27羥基乙氧基)乙基]-1-]二苯並[b,f][1,4]䓬 361 2緩一種以上上述之難處，且進一步提供令活性組份較少投藥 3（如一天一次）但仍可達到以較小劑量較頻繁投藥（如每天 4二次以上）所達到的類似血中（血漿）水平之有益特性（舉 5發卷第62頁背面）。 6技術內容： 7依系爭專利說明書之摘要所載，系爭專利是有關含有11-[4-[ 82-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-]二苯並[b,f][1,4] 9雜䓬 10利用此持續釋出調和物治療精神病狀況及活動過度之方法及 11此之製法（舉發卷第62頁）。 12 13系爭專利核准公告之申請專利範圍共計14項，其中系爭專 14利請求項1、14為獨立項，其餘均為直接或間接依附於請求 15項1之附屬項，各該請求項內容如下： 1611-[4-[2-(2-羥基 17乙氧基)乙基]-1-]二苯並[b,f][1,4]䓬（ 18 19可接受之賦形劑。 201項之持續釋出組成物，其中的成膠 21劑是羥丙基甲基纖維素。 222項之持續釋出之組成物，其中含有 23約5-50%按重計之羥丙基甲基纖維素，選自下列包括：(a) 24羥丙基甲基纖維素，粘度約40-60cps，甲氧基含量約28- 2530%按重計，及羥丙氧基含量約7至少於9%按重計，(b) 26羥丙基甲基纖維素具有約3,500-5,600cps之粘度，甲氧基 27含量約28-30%按重計，及羥丙氧基含量約7-12%按重計 371，(c)羥丙基甲基纖維素具有約80-120cps之粘度，甲氧基 2含量約19-24%按重計，及羥丙氧基含量約7至少於9%按 3重計，及(d)羥丙基甲基纖維素具有約3,500-5,600cps之粘 4度，甲氧基含量約19-24%按重計，及羥丙氧基含量為約7 5-12%按重計，或其混合物；限制條件為若調和物含有(d) 6下所述之羥丙基甲基纖維素，則存在於調和物中之羥丙基 7甲基纖維素總量必需大於25.8%按重計。 83項之持續釋出組成物，其中含有約 95-40%按重計之羥丙基甲基纖維素，選自包括(a)-(d)群或 10其混合物。 114項之持續釋出組成物，其中含有約 128-35%按重計之羥丙基甲基纖維素，選自(a)-(d)群或其混 13合物。 145項之持續釋出組成物，其中含有約 1510-30%按重計之羥丙基甲基纖維素，選自(a)-(d)群或其混 16合物。 176項之持續釋出組成物,其中含有約 1815-30%按重計之羥丙基甲基纖維素，選自(a)-(d)群或其混 19合物。 201至7項中任一項之持續釋出組成物 21，其中一種以上的藥學上可接受之賦形劑選自下列包括微 22晶體纖維素，乳糖，硬脂酸鎂，檸檬酸鈉及普維酮（povi 23done）。 248項之持續釋出組成物，其中一種以 25上的藥學上可接受之賦形劑選自下列包括：(a)約4-20%按 26重計之微晶體纖維素，(b)約5-20%按重計之乳糖，(c)約 271-3%按重計之硬脂酸鎂，(d)約10-30%按重計之檸檬酸鈉 381及(e)約1-15%按重計之普維酮。 21項之持續釋出組成物，其中11-[4-[ 32-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-基]二苯並[b,f][1,4] 4氮雜䓬係呈半延胡索酸鹽型式。 51至7項中任一項之持續釋出組成物 6，其中一種以上的藥學上可接受賦形劑之一為pH修飾劑 7。 811項之持續釋出組成物，其中的pH 9修飾劑是檸檬酸鈉。 101至7項中任一項之持續釋出組成物 11，係用於在溫血動物中治療精神病狀況或活動過度。 121或2項中任一項之組成物 13之方法，此方法包括：(a)混合中11-[4-[2-(2-羥基乙氧基) 14乙基]-1-]二苯並[b,f][1,4]䓬，或其藥學 15上可接受的鹽，成膠劑及其他賦形劑；(b)濕式製粒所混 16合之組份；(c)乾燥混合物；(d)輾磨乾燥之混合物；(e)混 17合物與潤滑劑拌合；及(f)壓縮所拌合之混合物以形成錠劑 18。 19舉發證據技術分析： 202為000000000等人於西元1993年（82年）9月發表 21之「Seroquel：electrophysiologicalprofileofapotentialatypic 22alantipsychotic」期刊論文，其公開日期係早於系爭專利申 23請日（即86年6月4日），可為系爭專利之先前技術。證 24據2第293頁揭示之Seroquel即為系爭專利請求項1 25 26正在進行治療精神分裂症的臨床評價」（舉發卷第46頁、 27第71頁），又證據2第295 391基甲基纖維素載劑中供口服研究（舉發卷第45頁、第71頁 2）。 33為0000000等人於1995年（84年）9月發表之「Ti 4mecoursefordopamineandserotoninreceptoroccupancyinthe 5brainofschizophrenicpatientsfollowingdosingwith150mgS 6eroquelTMtid」期刊論文，其公開日期係早於系爭專利申請 7日（即86年6月4日），可為系爭專利之先前技術。證據 83左欄「P-4-65」記載「思樂康（ICI204,636）是由阿斯特 9捷利康公司開發並於三期臨床試驗中的非典型二苯並硫氮雜 10抗精神病藥物。基於活性成分的初步藥物動力學之數據，思 11樂康在Ⅱ/Ⅲ期臨床階段中的給藥頻率是TID（即每日三次 12）和QID（即每日四次），達最高血中濃度的時間約1.5小 13時，藥物血漿濃度的消除半衰期約3小時，鑑於在精神分裂 14症（現已改稱思覺失調症）患者中藥物依從性的重要性，更 15方便的給藥方案將是有益的」、「每日一次至兩次的給藥可 16以維持足夠的5HT2/D2受體佔有率以獲得治療益處，同時 17在精神分裂症患者中具有低的錐體外症候群發病率。在622 18例患者（SAFARI）中比較BID和TID給藥方案的療效臨床 19研究正在進行中」（舉發卷第43頁、第71頁背面）。 204為1989年（78年）11月7日公告之美國第US4,879, 21288號「Noveldibenzothiazepineantipsychotic」專利，其公22告日係早於系爭專利申請日（即86年6月4日），可為系 23爭專利之先前技術。證據4第2欄第4至27行記載「本發 24明是式Ⅱ的化合物…及其鹽，例如且特別是藥學上可接受的 25鹽。由於其具有抗多巴胺能活性，這類化合物作為抗精神病 26藥或用於多動症的治療是有用的。其更大的好處在於可作為 27顯著降低副作用之發生的抗精神病藥，所述副作用例如急性 401肌張力障礙、急性運動障礙、假性帕金森綜合症以及遲發性 2運動障礙等可能由其他抗精神病藥或神經安定藥的使用所造 3成的副作用」（舉發卷第42頁背面、第70頁），又證據4 4第6欄第32至38行記載「對於人類，劑量為約1.0至40m 5g/kg/天會是有效的，例如對於體重為50kg的普通人，約50 6至2000mg/天。劑量可以每天一次或分多次劑量給予，例如 7每天2至4次，這將取決於特定化合物的持續時間和最大活 8性水平」（舉發卷第41頁背面、第70頁背面），前述式Ⅱ 94 10化學組成及用途。 115為1983年（72年）6月21日公告之美國第US4,389, 12393號「Sustainedreleasetherapeuticcompositionsbasedonhig 13hmolecularweighthydroxypropylmethylcellulose」專利，其14公告日係早於系爭專利申請日（即86年6月4日），可為 15系爭專利之先前技術。證據5之摘要揭示將載體基質與治療 16用活性藥物組合，且形成與壓製成投藥時具有規律及延長釋 17放形態之固體單位劑型，該載體基質為一或多種羥丙基甲基 18纖維素（舉發卷第38107頁）；又證據5 19第6欄第2段揭示由該發明載體而來之活性藥物之釋放形態 20，可根據特定藥物及其所欲之治療效果予以控制，並揭示活 21性藥物可為治療精神障礙藥物，且揭示證據5之發明具有廣 22泛之應用（舉發卷第37頁背面）；證據5第6至9欄之實 23施例l至6係有關阿斯匹林（asprin）與羥丙基甲基纖維素 24所形成之持續釋出，又第6、8、12欄之實施例1、2、5、1 251、12已揭示使用載體基質為陶氏化學公司（DowChemical 26Co.,）產品型號MethocelK4M、E4M等之羥丙基甲基纖維 27素（舉發卷第35頁至第37頁背面）。 4116為0000000等人於1996年（85年）發表之「Atenolo 2lreleasefromhydrophilicmatrixtabletswithhydroxypropylmet 3hylcellulose(HPMC)mixturesasgellingagent:effectsofthev 4iscosityoftheHPMCmixture」期刊論文，其公開日期係早於 5系爭專利申請日（即86年6月4日），可為系爭專利之先 6前技術。證據6第39頁右欄第2段指出，於製造親水性基 7質片劑中，羥丙基甲基纖維素（HPMC）已廣泛被使用作為 8成膠劑，其摘要記載「本研究的目的是評估作為成膠劑的羥 9丙基甲基纖維素（HPMC）混合物在用於水溶性藥物的基質 10片劑中的潛在價值，並且研究成膠劑的粘度和藥物從此類片 11劑釋放的動力學之間的關係。使用MethocelK100LV（標 12稱粘度為l00cP的羥丙基甲基纖維素）和MethocelK100M 13（標稱粘度為100000cP的羥丙基甲基纖維素）所製備阿替 14洛爾片劑進行試驗」（舉發卷第31頁、第68頁），而證據 156表1（如附圖所示）亦已揭示使用40%成膠劑（HPMC） 16為研究（舉發卷第30頁）。 177為1995年（84年）5月30日公告之美國第US5,419, 18918號「Methodforthemanufactureofacontrolledreleasesoli19dunitdosageform」專利，其公告日係早於系爭專利申請日 20（即86年6月4日），可為系爭專利之先前技術。證據7 21第1欄第45至48行記載「本發明目的是提供一種製造方法 22，其包括用於含有羥丙基甲基纖維素作為凝膠形成劑的控釋 23劑型的水基造粒方法」、第2欄第18至20行記載「在以下 24的實施例中，用語『活性物質』是適合作為藥物劑型的活性 25組成的任何化合物」（舉發卷第26頁背面、第68頁背面） 26，又證據7第4欄已揭示使用載體基質為陶氏化學公司（D 27owChemicalCo.,）產品型號MethocelE10MCR等之羥丙基 421甲基纖維素（舉發卷第25頁）。 28為0000等人於1993年（82年）11月公開之「Predic 3tionofDrugReleasefromHydroxypropylMethylcellulose(HP 4MC)Matrices:EffectofPolymerConcentration」期刊論文， 5其公開日期係早於系爭專利申請日（即86年6月4日）， 6可為系爭專利之先前技術。證據8第1693頁左欄記載「羥 7丙基甲基纖維素（HPMC）是經常用於水凝膠遞送系統中的 8親水性聚合物。聚合物濃度和粘度等級的調節以及在羥丙基 9甲基纖維素基質中添加不同類型和水平的賦形劑可以改變藥 10物釋放速率（4,5）」、「為了優化藥物釋放曲線，選擇摻 11入片劑基質中的羥丙基甲基纖維素的濃度是最常見的方法之 12一」，同頁右欄記載「對於水溶性藥物和相對高粘度級別的 13羥丙基甲基纖維素，藥物擴散主要對總體溶解有貢獻」（舉 14發卷第23頁、第67頁背面），又證據8第1694頁已揭示 15使用載體基質為陶氏化學公司（DowChemicalCo.,）產品型 16號MethocelK100LV之羥丙基甲基纖維素（舉發卷第23頁 17背面）。 189為1995年（84年）3月21日公告之美國第US5,399, 19358號「Sustainedreleaseformulationsfor24hourreleaseofm20etroprolol」專利，其公告日係早於系爭專利申請日（即86 21年6月4日），可為系爭專利之先前技術。證據9第1欄 22第34至45行記載「在現有技術中已經有許多專利涉及控釋 23美托洛爾製劑。例如，美國專利5,169,638描述了粉末填充 24膠囊形式的浮力控釋藥物製劑，其中鹼性特徵的活性成分表 25現出pH非依賴性的控制釋放。粉末包含活性成分，其可以 26是美托洛爾、水溶性的聚醣醛酸鹽類、pH非依賴性水膠體 27成膠劑（例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或羥丙基纖維 431素）和粘合劑（HPMC）」、第2欄第20至29行記載「本 2發明的一個目的是提供口服固體緩釋製劑，當製劑暴露於使 3用環境（例如胃腸道）時，其在至少約24小時的時間內釋 4放美托洛爾。本發明的另一個目的是提供製備緩釋美托洛爾 5製劑的方法，其可以每天一次或所需更長的時間間隔施用於 6患者」（舉發卷第21頁背面、第66頁）。 7證據2及證據5之組合足以證明系爭專利請求項1至7、13不 8具進步性： 92第293頁揭示之Seroquel即為系爭專利請求項1之1 101-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-]二苯並[b,f][1,4] 11䓬舉發卷第46頁），且證據2第295 12 13究（舉發卷第45頁、第71頁），是證據2已揭示系爭專利 14請求項1 15羥丙基甲基纖維素（成膠劑的一種）；又證據2與系爭專利 16 17纖維素載劑技術內容，惟證據2並未揭露系爭專利請求項1 18 19「持續釋出組成物」技術特徵。 205摘要已揭示將載體基質與治療用活性藥物組合，且形 21成與壓製成投藥時具有規律及延長釋放形態之固體單位劑型 22，該載體基質為一或多種羥丙基甲基纖維素，具有特定化學 23結構及分子量，使其適合以相當低濃度用於持續釋出治療組 24成物之用途（舉發卷第38107頁）；其第 251欄發明背景、第2欄第35至38行亦揭示進一步可用於製 26備持續釋出固體醫藥單位劑型，特別是水分敏感或高劑量藥 27物（舉發卷第38頁背面），且證據5記載多個實施例及使 441用多個不同活性藥物成分，具有廣泛之應用。又證據5第4 2欄第47至50行記載「代表性之活性藥物成分可為…治療精 3神病藥物…」（舉發卷第37頁）、第6欄第5至23行記載 4「活性藥物從載體釋放方式，可依據特定藥物及其所需之治 5療效果而調整，…這通常在治療上非常重要，特別係治療病 6患疾病為…精神障礙，如躁狂抑鬱症或精神異常」（舉發卷 7第37頁背面），因此可認於證據5申請專利當時，確已認 8知到治療精神障礙藥物有製成持續釋出劑型之需要，而證據 92第293頁揭示Seroquel（喹硫平）是一種新的抗精神病藥 10物，正在進行精神分裂症的臨床評價（舉發卷第46頁）， 11可知系爭專利請求項1 12神障礙藥物，是所屬技術領域具有通常知識者當可輕易思及 13及結合證據5之持續釋放劑型之技術用以開發系爭專利請求 14項1之持續釋放之組成物。 152與證據5均屬藥劑學相關領域之技術，均記載有相關 16載劑（載體基質）羥丙基甲基纖維素，又證據2與證據5所 17揭示者為藥學組成物，除包含有效活性成分化合物外，其他 18所含稀釋劑、崩解劑、膠黏劑等載劑則為所屬技術領域具有 19通常知識者所習知之技術，如證據5相關實施例已揭示多種 20延長釋放型態藥物之載劑（參證據5第6至20欄，舉發卷 21第33至37頁背面），是熟習該項技術者於參酌證據5之教 22示，確有將載體基質羥丙基甲基纖維素應用於證據2活性藥 23 24 25之持續釋出效果，再加上一種以上的藥學上可接受之賦形劑 26，而輕易完成系爭專利請求項1之發明，故證據2及證據5 27之組合足以證明系爭專利請求項1不具進步性。 4512至7、13為直接或間接依附於請求項1之 2附屬項，係包含請求項1之全部技術特徵及進一步界定之技 3術特徵，而證據2、5之組合足以證明系爭專利請求項1不 4具進步性，已如前述，又查： 5證據5已揭示使用之載體基質為一或多種羥丙基甲基纖維 6素，與系爭專利請求項2所界定之技術特徵相同，是證據 72及證據5之組合亦足以證明系爭專利請求項2不具進步 8性。 9系爭專利請求項3為直接依附於請求項2之附屬項，包含 10請求項2之全部技術特徵，並進一步界定「其中含有約5- 1150%按重計之羥丙基甲基纖維素，選自下列包括：（a)羥 12丙基甲基纖維素，粘度約40-60cps，甲氧基含量約28-30 13%按重計，及羥丙氧基含量約7至少於9%按重計，（b)羥 14丙基甲基纖維素具有約3,500-5,600cps之粘度，甲氧基含 15量約28-30%按重計，及羥丙氧基含量約7-12%按重計， 16（c)羥丙基甲基纖維素具有約80-120cps之粘度，甲氧基 17含量約19-24%按重計，及羥丙氧基含量約7至少於9%按 18重計，及（d)羥丙基甲基纖維素具有約3,500-5,600cps之 19粘度，甲氧基含量約19-24%按重計，及羥丙氧基含量為 20約7-12%按重計，或其混合物；限制條件為若調和物含有 21（d)下所述之羥丙基甲基纖維素，則存在於調和物中之羥 22丙基甲基纖維素總量必需大於25.8%按重計」之技術特徵 23（以下簡稱甲技術特徵）。經查，證據2、5之組合足以 24證明系爭專利請求項2不具進步性，已如上述，又證據5 25說明書第3欄第29至31行揭示使用之載體基質為一或多 26種羥丙基甲基纖維素，且揭示5-30%之羥丙基甲基纖維素 27可提供有效的持續釋出（舉發卷第37頁），而證據5摘 461要亦記載使用之羥丙基甲基纖維素其甲氧基含量約16-24 2%，羥丙氧基含量約4-32%（舉發卷第38頁，本院卷 3107頁），同證據5說明書第6欄、第15欄記載包括使 4用Dow化學公司所販賣型號MethocelK4M、E4M產品（ 5舉發卷第35頁背面、第37頁背面），而該型號產品羥丙 6基甲基纖維素所包含甲氧基、羥丙氧基組成分及黏度值已 7與系爭專利請求項3所進一步所界定之甲技術特徵相重疊 8，為兩造及參加人所不爭執，是熟習該項技術者依證據5 9之教示或建議，可經由例行性試驗獲得一定性質之羥丙基 10甲基纖維素而輕易完成系爭專利請求項3所進一步界定之 11甲技術特徵，是證據2及證據5之組合亦足以證明系爭專 12利請求項3不具進步性。 13系爭專利請求項4至7為直接或間接依附於請求項3之附 14屬項，包含請求項3之全部技術特徵，並進一步界定「其 15中含有約5-40%、約8-35%、約10-30%及約15-30%按重 16計之羥丙基甲基纖維素，選自包括(a)-(d)群或其混合物 17」之技術特徵（以下簡稱乙技術特徵）。經查，證據2、 185之組合足以證明系爭專利請求項3不具進步性，已如上 19述；又查證據5已揭示使用之載體基質為一或多種羥丙基 20甲基纖維素，且揭示5-30%之羥丙基甲基纖維素可提供有 21效的持續釋出（舉發卷第37頁），證據5之摘要亦揭示 22使用之羥丙基甲基纖維素，其甲氧基含量約16-24%，羥 23丙氧基含量約4-32%，已如上述，且證據5使用包括Dow 24化學公司所販賣之Methocel產品，其中證據5所揭示的 25羥丙基甲基纖維素重量百分比含量與系爭專利請求項4至 267所界定範圍已為重疊，是熟習該項技術者依證據5之教 27示或建議，可經由例行性試驗獲得一定性質之羥丙基甲基 471纖維素而可輕易完成系爭專利請求項4至7所進一步界定 2之乙技術特徵，是證據2及證據5之組合亦足以證明系爭 3專利請求項4至7不具進步性。 4系爭專利請求項13為直接依附於請求項1至7之附屬項 5，包含請求項1至7之全部技術特徵，並進一步界定「係 6用於在溫血動物中治療精神病狀況或活動過度」之技術特 7徵。經查，證據2文獻已揭示系爭專利請求項1至7中任 8一項所述之喹硫平，而證據2內容主要探討具治療精神疾 9病潛力之藥物，所使用實驗動物為大鼠(MaleSprague-D 10awleyrats，參證據2第294頁左欄第2段，舉發卷第4 116頁背面)，而大鼠是屬溫血動物，故證據2、5之組合既 12足以證明系爭專利請求項1至7不具進步性，而證據2已 13揭示該喹硫平可用於溫血動物大鼠，是證據2及證據5之 14組合亦足以證明系爭專利請求項13不具進步性。 15基上所述，證據2及證據5之組合足以證明系爭專利請求 16項2至7、13不具進步性。 17證據2及證據6之組合足以證明系爭專利請求項1至7、13不 18具進步性： 19證據2所揭示 20研究之內容，已見前述，而證據6文獻記載有關「羥丙基甲 21基纖維素作為親水性間質片劑成膠劑之探討」，亦如前述， 22證據2與證據6皆屬藥劑學領域，均為使用或探討「羥丙基 23甲基纖維素（HPMC）」載劑之應用，二者所揭示者均為藥 24學組成物，而藥學組成物除包含有效活性成分化合物外，亦 25通常包含有稀釋劑、崩解劑、膠黏劑等載劑。依證據6第3 269頁右欄第2段指出，於製造親水性基質片劑中，羥丙基甲 27基纖維素（HPMC）已廣泛被使用作為成膠劑，其摘要亦記 481載「本研究的目的是評估作為成膠劑的羥丙基甲基纖維素（ 2HPMC）混合物在用於水溶性藥物的基質片劑中的潛在價值 3，並且研究成膠劑的粘度和藥物從此類片劑釋放的動力學之 4間的關係。使用MethocelK100LV（標稱粘度為l00cP的 5羥丙基甲基纖維素）和MethocelK100M（標稱粘度為100 6000cP的羥丙基甲基纖維素）所製備阿替洛爾片劑進行試驗 7」（舉發卷第31頁、第68頁），可知將活性藥物製成粒狀 8、片狀或膠囊等型態是常見的手段與通常知識，是熟習該項 9技術者欲製成片劑藥物，當有合理動機參考證據6對HPMC 10之成膠劑粘度及此類片劑釋放動力關係，並嘗試將羥丙基甲 11基纖維素（HPMC）之成膠劑與證據2 12故證據2 13及證據6之組合足以證明系爭專利請求項1不具進步性。 142至7、13為直接或間接依附於請求項1之 15附屬項，係包含請求項1之全部技術特徵及進一步界定之技 16術特徵，而證據2、6之組合足以證明系爭專利請求項1不 17具進步性，已如前述。經查： 18證據6已揭示使用羥丙基甲基纖維素，與系爭專利請求項 192所進一步界定之「其中的成膠劑是羥丙基甲基纖維素」 20技術特徵相同，是證據2及證據6之組合亦足以證明系爭 21專利請求項2不具進步性。 22系爭專利請求項3為直接依附於請求項2之附屬項，包含 23請求項2之全部技術特徵，進一步界定甲技術特徵。證據 242、6之組合足以證明系爭專利請求項2不具進步性已如 25上述，又證據6摘要記載「使用由40%或80%成膠劑（即 26K100LV、K100M或K100LV：K100M混合物之一）所製備 27阿替洛爾片劑進行試驗」（舉發卷第31頁），且證據6 491表l（如附圖所示）亦已揭示以甲氧基及羥基丙氧基含量 2不同、粘度不同的羥丙基甲基纖維素（即K100LV及K10 30M）的混合作為成膠劑，並揭露羥丙基甲基纖維素之重 4量百分比為40%的實施例，其中係使用Dow化學公司所 5販賣型號MethocelK100LV產品，該型號產品所包含之甲 6氧基、羥丙氧基組成分及黏度值已與系爭專利請求項3所 7進一步界定之甲技術特徵相重疊，是證據6已揭露系爭專 8利請求項3所進一步界定之甲技術特徵，是熟習該項技術 9者依證據6之教示或建議，可經由例行性試驗獲得一定性 10質之羥丙基甲基纖維素而輕易完成系爭專利請求項3所進 11一步界定之甲技術特徵，是證據2及證據6之組合亦足以 12證明系爭專利請求項3不具進步性。 13系爭專利請求項4至7為直接或間接依附於請求項3之附 14屬項，包含請求項3之全部技術特徵，並進一步界定乙技 15術特徵。證據2、6之組合足以證明系爭專利請求項3不 16具進步性，已如上述，又證據6表1文獻之研究已使用4 170%之成膠劑（舉發卷第30頁），熟習該項技術者依證據 186表1成膠劑比例之教示或建議，經由例行性試驗於此比 19例上下加以調整變動而獲得一定性質之羥丙基甲基纖維素 20使用量並無困難，故證據2、6之組合亦可輕易完成系爭 21專利請求項4至7所進一步界定之上開重量比例之乙技術 22特徵，是證據2及證據6之組合亦足以證明系爭專利請求 23項4至7不具進步性。 24系爭專利請求項13為直接依附於請求項1至7之附屬項 25，包含請求項1至7之全部技術特徵，並進一步界定「係 26用於在溫血動物中治療精神病狀況或活動過度」之技術特 27徵。證據2文獻已揭示請求項1至7中任一項所述之喹硫 501平，且揭示「係用於在溫血動物中治療精神病狀況或活動 2過度」之功能，已如上述，故證據2、6之組合既足以證 3明系爭專利請求項1至7不具進步性，而證據2已揭示喹 4硫平可用於溫血動物大鼠，是證據2及證據6之組合亦足 5以證明系爭專利請求項13不具進步性。 6證據2及證據7之組合足以證明系爭專利請求項1至7、13、 714不具進步性： 8證據7係美國第US5,419,918號「控釋劑型的水基造粒製造 9方法」專利，證據2與證據7皆屬藥劑學領域，皆有揭露「 10羥丙基甲基纖維素（HPMC）」載劑之應用，二者所揭示者 11均為藥學組成物，而藥學組成物除包含有效活性成分化合物 12外，通常亦包含有稀釋劑、崩解劑、膠黏劑等載劑。證據2 13所揭示之內容，詳見前述，而依證據7第1欄第45至48行 14記載「本發明目的是提供一種製造方法，其包括用於含有羥 15丙基甲基纖維素作為凝膠形成劑的控釋劑型的水基造粒方法 16」、第2欄第18至20行記載「在以下的實施例中，用語『 17活性物質』是適合作為藥物劑型的活性組成的任何化合物」 18（舉發卷第26頁背面、第68頁背面），已揭露活性物質與 19作為成膠劑及賦形劑之羥丙基甲基纖維素組合而成之持續釋 20出組成物。是以熟習該項技術者 21續釋出劑型時，當有合理動機將證據7與證據2組合，並可 222及證據7之組 23合足以證明系爭專利請求項1不具進步性。 242至7、13為直接或間接依附於請求項1之 25附屬項，係包含請求項1之全部技術特徵及進一步界定之技 26術特徵，而證據2、7之組合足以證明系爭專利請求項1不 27具進步性，已如前述，經查： 511系爭專利請求項2為直接依附於請求項1，並進一步界定 2「成膠劑是羥丙基甲基纖維素」之技術特徵，證據2、7 3之組合足以證明系爭專利請求項1不具進步性，已如前述 4，又證據7揭示使用羥丙基甲基纖維素，與系爭專利請求 5項2所進一步界定之上開技術特徵相同，是證據2及證據 67之組合亦足以證明系爭專利請求項2不具進步性。 7系爭專利請求項3為直接依附於請求項2之附屬項，包含 8請求項2之全部技術特徵，並進一步界定甲技術特徵，證 9據2、7之組合足以證明系爭專利請求項2不具進步性， 10已如上述，又證據7第2至6欄實施例l至10揭露活性 11物質、羥丙基甲基纖維素及其他賦形劑混合製成的持續釋 12出組成物（舉發卷第25背面至第26頁背面），且其第2 13欄第25至28行記載「控釋片劑以19.0份活性物質、10 140份乳糖、78.0份羥丙基甲基纖維素50cps、60份羥丙 15基甲基纖維素10,000cps、25份羥丙基纖維素（HPC)、 16以及30份聚乙二醇（PEG6,000）溶於70份水中的溶液 17進行造粒而獲得，並以3.2份之延胡索硬脂酸鈉予以潤濕 18」（舉發卷第26背面），及其第2欄第35行至第45行 19表格記載實施例1所列各組成份之單位係以「mg/錠」並 20按同欄第46行所記載之混合方式（舉發卷第26背面）， 21已揭露以甲氧基及羥基丙氧基含量不同、粘度不同的羥丙 22基甲基纖維素作為持續釋出組成物中的成膠劑。其中證據 237以重量計的含量如第2欄第35行至第45行實施例1之 24表格所示加以計算，該羥丙基甲基纖維素佔整體的重量百 25分比約為34.3%，且其使用羥丙基甲基纖維素包含黏度50 26cps者，是證據7已揭露系爭專利請求項3進一步界定之 27甲技術特徵，是熟習該項技術者依證據7之教示或建議， 521可經由例行性試驗獲得一定比例及性質之羥丙基甲基纖維 2素而輕易完成系爭專利請求項3所進一步界定之甲技術特 3徵，是證據2及證據7之組合亦足以證明系爭專利請求項 43不具進步性。 5系爭專利請求項4至7為直接或間接依附於請求項3之附 6屬項，包含請求項3之全部技術特徵，並進一步界定乙技 7術特徵。證據2、7之組合足以證明系爭專利請求項3不 8具進步性，已如上述，又證據7已揭示羥丙基甲基纖維素 9之重量百分比約為34.3%（參證據7第2欄實施例1）， 10誠如前述，是熟習該項技術者依證據7教示或建議，經由 11例行性試驗於此比例上下加以調整變動而獲得一定性質之 12羥丙基甲基纖維素使用量並無困難，故證據2、7之組合 13亦可輕易完成系爭專利請求項4至7所進一步界定之重量 14比例（約5-40%、約8-35%、約10-30%及約15-30%按重 15計）之乙技術特徵，是證據2及證據7之組合亦足以證明 16系爭專利請求項4至7不具進步性。 17系爭專利請求項13為直接依附於請求項1至7之附屬項 18，包含請求項1至7之全部技術特徵，並進一步界定「係 19用於在溫血動物中治療精神病狀況或活動過度」之技術特 20徵。證據2文獻已揭示請求項1至7中任一項所述之喹硫 21平，且揭示「係用於在溫血動物中治療精神病狀況或活動 22過度」之功能，故證據2、7之組合既足以證明系爭專利 23請求項1至7不具進步性，而證據2又已揭示該喹硫平可 24用於溫血動物大鼠，是證據2及證據7之組合亦足以證明 25系爭專利請求項13不具進步性。 26證據2及證據7之組合足以證明系爭專利請求項14不具進 27步性： 531系爭專利請求項14為「一種製備根據申請專利範圍第1或 22項中任一項之組成物之方法」，該方法主要技術內容為將 311-[4-[2-(2-羥基基乙氧基)乙基]-1-六氫吡基]二苯並[ 4b，f][1，4]噻氮雜䓬，或其藥學上可接受的鹽，成膠劑及 5其他賦形劑予以混合、濕式造粒、乾燥、輾磨、與潤滑劑拌 6合、壓縮形成錠劑。經查，證據2、7之組合足以證明系爭 7專利請求項1至7、13不具進步性，已如上述，依證據7第 82欄第46至53行記載「將成分1至5混合，將混合物用由 9成分6和7製成的溶液造粒，乾燥後，將顆粒與潤滑劑8混 10合，在參考例l中得到的顆粒堅硬且呈月狀，並且幾乎不可 11能進行研磨，其中一些必須用杵和砂漿研磨，在實施例1中 12的顆粒沒有遇到困難，在具有10mm圓形沖孔的KorschPha 13rmapress100上進行壓片，壓片機配備有壓縮力配率」（舉 14發卷第26頁背面、第68頁背面），前述成分l為活性物質 15，成分3及成分4為羥丙基甲基纖維素，其餘成分為其他種 16類的賦形劑（參證據7實施例1），已揭露系爭專利請求項 1714所述之混合、製粒、輾磨、拌合、壓縮等藥劑學上製劑 18步驟。證據2、7之組合既足以證明系爭專利請求項1或2 19中任一項之組成物不具進步性，而系爭專利製備步驟與證據 207所揭露製劑方法亦大致相同，是熟習該項技術者依證據7 21教示或建議，經由例行性試驗方法予以調整當能輕易完成系 22爭專利請求項14之發明，故證據2及證據7之組合亦足以 23證明系爭專利請求項14不具進步性。 24證據2及證據8之組合足以證明系爭專利請求項1至7、13不 25具進步性： 26證據8文獻係記載有關「羥丙基甲基纖維素聚合物濃度對預 27測藥物釋放影響」探討，證據2與證據8皆有揭露「羥丙基 541甲基纖維素（HPMC）」載劑之應用，又證據8與證據2所 2揭示者均為藥學組成物，其除包含有效活性成分化合物外， 3亦通常包含有稀釋劑、崩解劑、膠黏劑等載劑。又查，證據 48第1693頁左欄記載「羥丙基甲基纖維素（HPMC）是經常 5用於水凝膠遞送系統中的親水性聚合物。聚合物濃度和粘度 6等級的調節以及在羥丙基甲基纖維素基質中添加不同類型和 7水平的賦形劑可以改變藥物釋放速率（4,5）」（舉發卷第2 83頁、第67頁背面），同上頁左欄記載「為了優化藥物釋 9放曲線，選擇摻入片劑基質中的羥丙基甲基纖維素的濃度是 10最常見的方法之一」（舉發卷第23頁、第67頁背面）、同 11上頁右欄記載「對於水溶性藥物和相對高粘度級別的羥丙基 12甲基纖維素，藥物擴散主要對總體溶解有貢獻」（舉發卷第 1323頁、第67頁背面）。基上，證據8已揭露水溶性藥物與 14作為成膠劑之羥丙基甲基纖維素混合，並添加其他賦形劑， 15藉以改善藥物釋放速率，進而製備持續釋出組成物。是熟習 16該項技術者，倘欲從事製備證據2喹硫平之持續釋出劑型時 17，當有合理動機參酌證據8之教示，且可預期獲得喹硫平之 18持續釋出組成物，故證據2及證據8之組合足以證明系爭專 19利請求項1不具進步性。 20系爭專利請求項2至7、13為直接或間接依附於請求項1之 21附屬項，係包含請求項1之全部技術特徵及進一步界定之技 22術特徵，而證據2、8之組合足以證明系爭專利請求項1不 23具進步性，已如前述，經查： 24系爭專利請求項2為直接依附於請求項1，並進一步界定 25「成膠劑是羥丙基甲基纖維素」之技術特徵，證據2、8 26之組合足以證明系爭專利請求項1不具進步性，又證據8 27已揭示使用羥丙基甲基纖維素與藥物釋放速率之關聯性 551，亦如前述，證據8與系爭專利請求項2前開進一步界 2定之技術特徵相同，是證據2及證據8之組合亦足以證 3明系爭專利請求項2不具進步性。 4系爭專利請求項3為直接依附於請求項2之附屬項，包 5含請求項2之全部技術特徵，並進一步界定甲技術特徵 6。經查，證據2、8之組合足以證明系爭專利請求項2不 7具進步性，已如上述，又證據8第1693頁右欄記載「將 8兩種級別的各種濃度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，Metho 9celK100LV和K15M(DowChemicals）摻入片劑製中。 10」（舉發卷第23頁、第67頁背面）已揭露以甲氧基及 11羥基丙氧基含量不同、粘度不同的MethocelK100LV及 12MethocelK15M的羥丙基甲基纖維素混合作為成膠劑， 13其中使用Dow化學公司所販賣型號Methocel100LV產品 14，該型號產品所包含甲氧基、羥丙氧基組成分及黏度值 15已與系爭專利請求項3所進一步界定之技術特徵相重疊 16。另證據8第1694頁圖1（舉發卷第23頁背面）則揭露 17羥丙基甲基纖維素的重量百分比為25.0％的實施例，已 18揭露系爭專利請求項3所進一步界定之甲技術特徵，是 19熟習該項技術者依證據8之教示或建議，可經由例行性 20試驗獲得一定比例及性質之羥丙基甲基纖維素而輕易完 21成系爭專利請求項3所進一步界定之甲技術特徵，是證 22據2及證據8之組合亦足以證明系爭專利請求項3不具 23進步性。 24系爭專利請求項4至7為直接或間接依附於請求項3之 25附屬項，包含請求項3之全部技術特徵，並進一步界定 26乙技術特徵。經查，證據2、8之組合足以證明系爭專利 27請求項3不具進步性，已如上述，又證據8已揭示羥丙 561基甲基纖維素之重量百分比約為25%（參證據8第1694 2頁圖1，舉發卷第23頁背面），如前所述，熟習該項技 3術者依證據8教示或建議，經由例行性試驗於此比例上 4下加以變動而獲得一定性質之羥丙基甲基纖維素使用量 5並無困難，故證據2、8之組合亦可輕易完成系爭專利請 6求項4至7所進一步界定之重量比例（約5-40%、約8-3 75%、約10-30%及約15-30%按重計）之乙技術特徵，是證 8據2及證據8之組合亦足以證明系爭專利請求項4至7 9不具進步性。 10系爭專利請求項13為直接依附於請求項1至7之附屬項 11，包含請求項1至7之全部技術特徵，並進一步界定「 12係用於在溫血動物中治療精神病狀況或活動過度」之技 13術特徵。證據2文獻已揭示請求項1至7中任一項所述 14之喹硫平，且揭示「係用於在溫血動物中治療精神病狀 15況或活動過度」之功能，如前所述，故證據2、8之組合 16既足以證明系爭專利請求項1至7不具進步性，而證據2 17又已揭示該喹硫平可用於溫血動物大鼠，是證據2及證 18據8之組合亦足以證明系爭專利請求項13不具進步性。 19證據2及證據9之組合足以證明系爭專利請求項1、2、8、9 20、11至14不具進步性： 21證據9為美國第US5,399,358號「美托洛爾用於24小時持 22續釋放製劑」專利，證據2與證據9皆屬藥劑學領域，均以 23具藥理活性物質混合成膠劑製備之口服藥劑進行試驗，且二 24者所揭示者為藥學組成物，除包含有效活性成分化合物外， 25亦通常包含有稀釋劑、崩解劑、膠黏劑等載劑。經查，證據 262 27持續釋出組成物」，已如前述，而證據9第1欄第34至45 571行記載「在現有技術中已經有許多專利涉及控釋美托洛爾製 2劑。例如，美國專利5,169,638描述了粉末填充膠囊形式的 3浮力控釋藥物製劑，其中鹼性特徵的活性成分表現出pH非 4依賴性的控制釋放。粉末包含活性成分，其可以是美托洛爾 5、水溶性的聚醣醛酸鹽類、pH非依賴性水膠體成膠劑（例 6如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或羥丙基纖維素）和粘合 7劑（HPMC）」（舉發卷第21頁背面、第66頁）、第2欄 8第20至45行記載「本發明的一個目的是提供口服固體緩釋 9製劑，當製劑暴露於使用環境（例如胃腸道）時，其在至少 10約24小時的時間內釋放美托洛爾。本發明的另一個目的是 11提供製備緩釋美托洛爾製劑的方法，其可以每天一次或所需 12更長的時間間隔施用於患者。上述目的和其它目的通過本發 13明實現，本發明部分涉及包含治療有效量的美托洛爾的控釋 14製劑和包含異元多醣膠和同元多醣膠的持續釋放賦形劑，當 15暴露於環境流體時同元多醣膠交聯所述異元多醣膠；選自例 16如單醣、二糖、多元醇或其混合物的惰性稀釋劑；及有效量 17的藥學上可接受的水溶性陽離子交聯劑，以在此劑型暴露於 18環境流體時提供藥物的持續釋放至少約24小時」（舉發卷 19第21頁背面、第66頁正、背面），及第4欄第63行至第 205欄第10行所載包括「檸檬酸鈉」等之賦形劑（舉發卷第2 210頁正、背面、第65頁），可知證據9已揭示包括美托洛 22爾（Metoprolol）與羥丙基甲基纖維素製備組合以製備持續 23釋出組成物，且此持續釋出組成物尚包括其他賦形劑。證據 249雖係針對美托洛爾藥物提供口服固體緩釋製劑，惟證據2 25熟習該項技術者倘欲從事 26製備證據2 27據9之教示，將證據2 5811 2物，故證據2及證據9之組合足以證明系爭專利請求項1不 3具進步性。 42、8、9、11至13為直接或間接依附於請 5求項1之附屬項，係包含請求項1之全部技術特徵及所進一 6步界定之技術特徵，而證據2、9之組合足以證明系爭專利 7請求項1不具進步性，已如前述，經查： 8系爭專利請求項2為直接依附於請求項1，並進一步界定 9「成膠劑是羥丙基甲基纖維素」之技術特徵，證據2、9 10之組合足以證明系爭專利請求項1不具進步性，如前所述 11，而證據9並揭示成膠劑可為羥丙基甲基纖維素，是系爭 12專利請求項2進一步界定之上開技術特徵，已為證據9所 13揭示，是證據2及證據9之組合亦足以證明系爭專利請求 14項2不具進步性。 15系爭專利請求項8為直接依附於請求項1至7中任一項之 16附屬項，包含請求項1至7中任一項全部技術特徵，並進 17一步界定「其中一種以上的藥學上可接受之賦形劑選自下 18列包括微晶體纖維素，乳糖，硬脂酸鎂，檸檬酸鈉及普維 19酮(povidone)」之技術特徵。經查，證據2、9之組合足 20以證明系爭專利請求項1、2不具進步性，已如上述，又 21證據9第4欄第63行至第5欄第10行記載：「陽離子交 22聯劑可以是單價或多價金屬陽離子。優選的鹽類是無機鹽 23，包括各種驗金屬和/或驗土金屬硫酸鹽、…。合適的陽 24離子交聯乳酸鹽，連接劑的具體實例包括…、檸檬酸鈉、 25乙酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂和氟化鈉。也可以使用多價金屬 26陽離子。然而，優選的陽離子交聯劑是二價的。特別優選 27的鹽類是硫酸鈣和氯化鈉」（舉發卷第20頁正、背面、 591第65頁），基上，證據9已揭示持續釋出錠劑中之賦形 2劑包含一藥學上可接受的陽離子交聯劑，其中一種選擇係 3鹼金屬的檸檬酸鹽，是證據9已揭示系爭專利請求項8所 4進一步界定之賦形劑選項之一「檸檬酸鈉」，故證據2、 59之組合足以證明系爭專利請求項8不具進步性。 6系爭專利請求項9為直接依附於請求項8之附屬項，包含 7請求項8全部技術特徵，並進一步界定「其中一種以上的 8藥學上可接受之賦形劑選自下列包括：(a)約4-20%按重 9計之微晶體纖維素，(b)約5-20%按重計之乳糖，(c)約1 10-3%按重計之硬脂酸鎂，(d)約10-30%按重計之檸檬酸鈉 11及(e)約1-15%按重計之普維酮」之技術特徵。經查，證 12據2、9之組合足以證明系爭專利請求項8不具進步性已 13如上述，證據9第4欄第63行至第5欄第10行已揭露檸 14檬酸鈉作為持續釋出組成物中的一種賦形劑，亦如前述， 15又證據9第5欄第11行至19行記載「使用之陽離子交聯 16劑用量為約1%至約20%，最適比例為10%按重計」（舉發 17卷第20頁正、背面），是熟習該項技術者可依證據9教 18示並依例行性試驗調整藥物賦形劑中之檸檬酸鈉之比例而 19輕易完成系爭專利請求項9「約10-30%檸檬酸鈉範圍」之 20技術特徵，故證據2、9之組合亦足以證明系爭專利請求 21項9不具進步性。 22系爭專利請求項11係直接依附於請求項1至7中任一項 23之附屬項，包含請求項1至7中任一項全部技術特徵，並 24進一步界定「其中一種以上的藥學上可接受賦形劑之一為 25pH修飾劑」之技術特徵；又系爭專利請求項12係直接依 26附於請求項11，包含請求項11全部技術特徵，並進一步 27界定「其中的pH修飾劑是檸檬酸鈉」之技術特徵。經查 601，證據2、9之組合足以證明系爭專利請求項1、2不具進 2步性，已如上述，又證據9已揭示持續釋出錠劑中賦形劑 3之選項包含檸檬酸鈉，而檸檬酸鈉為一弱酸強鹼鹽，其與 4檸檬酸可調製成緩衝溶液，且檸檬酸鈉作為藥物賦形劑， 5在水溶液中具有調節pH值的作用，其角色可為一種pH修 6飾劑，為系爭專利申請時之通常知識。是系爭專利請求項 711、12所進一步界定之技術特徵均為證據9所揭露，故 8證據2、9之組合亦足以證明系爭專利請求項11、12不具 9進步性。 10系爭專利請求項13為直接依附於請求項1至7中任一請 11求項之附屬項，包含請求項1至7之中任一項之全部技術 12特徵，並進一步界定「係用於在溫血動物中治療精神病狀 13況或活動過度」之技術特徵。經查，證據2文獻已揭示請 14求項1至7中任一項所述之喹硫平，並揭示「係用於在溫 15血動物中治療精神病狀況或活動過度」之功能，如前所述 16，是證據2、9之組合既足以證明系爭專利請求項1、2不 17具進步性，而證據2又揭示請求項1至7中任一項所述之 18喹硫平可用於溫血動物大鼠，是證據2及證據9之組合亦 19足以證明系爭專利請求項13不具進步性。 20證據2及證據9之組合足以證明系爭專利請求項14不具進 21步性： 22系爭專利請求項14所界定之技術特徵，詳前所述。證據2 23、9之組合足以證明系爭專利請求項1、2之持續釋出組成 24物不具進步性，如前所述，證據9第2欄第62行至第3欄 25第10行記載「本發明還涉及提供美托洛爾的緩釋製劑的方 26法，包括通過以下步驟製備緩釋賦形劑：乾混異元多醣膠 27以及暴露於環境流體中時能交聯所述異元多醣膠的同元聚醣 611膠，與所需比例的藥學上可接受的惰性稀釋劑；將混合物 2濕式製粒；乾燥所得顆粒；和研磨乾燥的顆粒以獲得具 3有所需粒徑的持續釋放賦形劑。此後，持續釋放賦形劑 4用美托洛爾或其藥學上可接受的鹽進行濕式製粒，以及將 5所得顆粒乾燥。接著，加入任何額外的惰性賦形劑（例如 6：潤滑劑），然後將所得混合物例如壓製成片劑」（舉發 7卷第20頁、第21頁背面、第66頁背面），已揭示系爭專 8利請求項14之混合、濕式製粒、乾燥、輾磨、拌合及壓縮 9等一般藥物製劑的常規製藥步驟，是熟習該項技術者自可依 10證據9所揭示之步驟製備系爭專利請求項1、2之持續釋出 11組成物，故證據2、9之組合足以證明系爭專利請求項14不 12具進步性。 13證據3及證據5之組合、證據3及證據6之組合、證據3及證 14據7之組合、證據3及證據8之組合均足以證明系爭專利請求 15項1至7、13不具進步性，又證據3及證據7之組合亦足以證 16明系爭專利請求項14不具進步性： 175、證據6、證據7、證據8所揭示之技術內容，均如 TM 18前述，茲不復贅。經查，證據3係探討150mgSeroqueltid 195-羥色胺 20受體佔據的時間過程，又證據3與證據5所揭示者為藥學組 21成物，除包含有效活性成分化合物外，亦通常包含有稀釋劑 22、崩解劑、膠黏劑等載劑。依證據3左欄「P-4-65」記載「 23思樂康（ICI204,636）是由捷利康製藥公司開發並於三期臨 24床試驗中的非典型二苯並硫氮雜抗精神病藥物。基於活性成 25分的初步藥物動力學之數據，思樂康在Ⅱ/Ⅲ期臨床階段中 26的給藥頻率是TID（即每日三次）和QID（即每日四次）， 27達最高血中濃度的時間約1.5小時，藥物血漿濃度的消除半 621衰期約3小時，鑑於在精神分裂症（現已改稱思覺失調症） 2患者中藥物依從性的重要性，更方便的給藥方案將是有益的 3。」、「每日一次至兩次的給藥可以維持足夠的5HT2/D2 4受體佔有率以獲得治療益處，同時在精神分裂症患者中具有 5低的錐體外症候群發病率。在622例患者（SAFARI）中比 6較BID和TID給藥方案的療效臨床研究正在進行中」（舉 7發卷第43頁、第71 8徵、臨床用途及相關藥物動力學參數，並教示在精神分裂症 9 10平給藥頻次為每日3至4次而言，每日口服藥物頻次有再為 11減少之空間，特別是以每日1至2 12持一定的藥理作用且能有效降低錐體外症候群等副作用發生 13之機率，將對該疾病之治療有所助益，是證據3實質上已揭 14平用於精神分裂症之藥物治療有發展為持續釋出組成 15物之需求。 163 17成分及其用於精神疾病治療之醫藥領域，可作為系爭專利之 18先前技術，雖證據3 19（如羥丙基甲基纖維素）混合調製形成「持續釋出組成物」 20之技術特徵，惟該等技術內容已為證據5、證據6、證據7 21、證據8所揭示，俱如前述，而證據3與證據5至8均為藥 22劑學相關領域，證據3與證據5均記載有相關精神病用藥活 23性成分，證據3與證據6至8均探討給藥方法、控釋劑型等 24技術，具有共通性，是熟習該項技術者基於參酌證據5至8 25之教示，確有將載體基質羥丙基甲基纖維素應用於證據3活 26 27 631所欲之持續釋出之預期效果，故證據3與證據5至8之任一 2組合均足以證明系爭專利請求項1不具進步性。 32至7、13為直接或間接依附於請求項1之 4附屬項，係包含請求項1之全部技術特徵及進一步界定之技 5術特徵，而證據3分別與證據5至8之任一組合均足以證明 6系爭專利請求項1不具進步性，證據5至8分別已揭露系爭 7專利請求項2至7所進一步所界定之技術特徵，俱如前述， 8又證據3使用於精神分裂症之臨床試驗，亦已揭示系爭專利 9請求項13所進一步界定之技術特徵，故證據3分別與證據 105至8之任一組合亦均足以證明系爭專利請求項2至7、13 11不具進步性。 123 13 14展為持續釋出組成物之需求，證據7則已揭露系爭專利請求 15項14所述之混合、製粒、輾磨、拌合、壓縮等藥劑學上製 16劑步驟，誠如前述，證據3、7之組合既足以證明系爭專利 17請求項1或2中任一項之組成物不具進步性，如前所述，而 18系爭專利請求項14製備步驟與證據7所揭露之製劑方法亦 19大致相同，是熟習該項技術者依證據7教示或建議，經由例 20行性試驗方法予以調整當能輕易完成系爭專利請求項14之 21發明，故證據3及證據7之組合亦足以證明系爭專利請求項 2214不具進步性。 23證據3及證據9之組合足以證明系爭專利請求項1、2、8、9 24、11至14不具進步性： 253 26 27展為持續釋出組成物之需求，雖證據3 641性成分）與成膠劑（如羥丙基甲基纖維素）混合調製形成「 2持續釋出組成物」之技術特徵，惟該技術特徵已為證據9所 3揭示，俱如前述，又證據3與證據9均為藥劑學相關領域， 4均探討給藥方法、控釋劑型及藥物傳輸系統等技術，具有共 5通性，是熟習該項技術者基於參酌證據9之教示，有將載體 6基質羥丙基甲基纖維素應用於證據3 7 8組合可製成持續釋出組成物，並可預期達成所欲之持續釋出 9之效果，故證據3及證據9之組合足以證明系爭專利請求項 101不具進步性。 112、8、9、11至13為直接或間接依附於請 12求項1之附屬項，如前所述，證據3、9之組合既足以證明 13系爭專利請求項1不具進步性，且證據9已揭示系爭專利請 14求項2、8、9、11、12進一步所界定之技術特徵，俱如前述 15，證據3使用於精神分裂症之臨床試驗亦已揭示系爭專利請 16求項13之技術特徵，故證據3及證據9之組合亦足以證明 17系爭專利請求項2、8、9、11至13不具進步性。 183 19用於精神分裂症之藥物治療有發 20展為持續釋出組成物之需求，證據9則已揭露系爭專利請求 21項14所述之混合、濕式製粒、乾燥、輾磨、拌合及壓縮等 22一般藥劑的常規製藥步驟，誠如前述，證據3、9之組合既 23足以證明系爭專利請求項1或2中任一項之組成物不具進步 24性，而系爭專利請求項14製備步驟與證據9所揭露之製劑 25方法亦大致相同，是熟習該項技術者依證據9教示或建議， 26經由例行性試驗方法予以調整當能輕易完成系爭專利請求項 2714之發明，故證據3及證據9之組合亦足以證明系爭專利 651請求項14不具進步性。 2證據4及證據5之組合、證據4及證據6之組合、證據4及證 3據7之組合、證據4及證據8之組合均足以證明系爭專利請求 4項1至7、10、13不具進步性，又證據4及證據7之組合亦足 5以證明系爭專利請求項14不具進步性： 65至8所揭示之技術內容，已見前述，茲不復贅。證據 74第6欄第51行及第14欄所示其請求項1之式Ⅱ化合物即 839頁背面、第41頁背面），證據4第 92欄第4至27行記載「本發明是式Ⅱ的化合物…及其鹽， 10例如且特別是藥學上可接受的鹽。由於其具有抗多巴胺能活 11性，這類化合物作為抗精神病藥或用於多動症的治療是有用 12的。其更大的好處在於可作為顯著降低副作用之發生的抗精 13神病藥，所述副作用例如急性肌張力障礙、急性運動障礙、 14假性帕金森綜合症以及遲發性運動障礙等可能由其他抗精神 15病藥或神經安定藥的使用所造成的副作用」（舉發卷第42 16頁背面、第70頁），又證據4第6欄第32至38行記載「 17對於人類，劑量為約1.0至40mg/kg/天會是有效的，例如 18對於體重為50kg的普通人，約50至2000mg/天。劑量可以 19每天一次或分多次劑量給予，例如每天2至4次，這將取決 20於特定化合物的持續時間和最大活性水平」（舉發卷第41 21頁背面、第70頁背面），是證據4化學結 22構、藥理作用、臨床用途、副作用發生情形等，亦揭示人體 23 241情。 254 26成分及其用於精神疾病治療之醫藥領域，雖證據4未揭示式 27 661合調製形成「持續釋出組成物」之技術特徵，惟如前述該等 2技術特徵已為證據5至8所揭示，而證據4與證據5至8 3為藥劑學相關領域，其中證據4、5均記載有相關精神病用 4藥活性成分，並包含有稀釋劑、崩解劑、膠黏劑等載劑，證 5據4、6至8均探討給藥方法、控釋劑型等技術，具有共通 6性，是熟習該項技術者基於參酌證據5至8之教示，確有將 7載體基質羥丙基甲基纖維素應用於證據4活性藥物式Ⅱ化合 8 9 10成所欲之持續釋出效果，並加上一種以上的藥學上可接受之 11賦形劑而輕易完成系爭專利請求項1之發明，故證據4與證 12據5至8之任一組合均足以證明系爭專利請求項1不具進步 13性。 14項2至7、10、13為直接或間接依附於請求項 151之附屬項，係包含請求項1之全部技術特徵及所進一步界 16定之技術特徵，而證據4分別與證據5至8之任一組合均足 17以證明系爭專利請求項1不具進步性，證據5至8亦分別已 18揭露系爭專利請求項2至7所進一步界定之技術特徵，俱如 19前述，又證據4第4欄第26至40 20酸鹽型式（舉發卷第41頁、第70頁），證據4第8欄第2 213行實施例4 22第40頁），已揭露系爭專利請求項10所進一步界定之技術 23特徵；證據4裂症病患，亦已揭示系爭 24專利請求項13所進一步界定之技術特徵，故證據4分別與 25證據5至8之任一組合亦均足以證明系爭專利請求項2至7 26、10、13不具進步性。 274 671於治療精神疾病的劑量、頻次，更教示其每日劑量可為一次 2 3，證據7則已揭露系爭專利請求項14所述之混合、製粒、 4輾磨、拌合、壓縮等藥劑學上製劑步驟，俱如前述，證據4 5、7之組合既足以證明系爭專利請求項1或2中任一項之組 6成物不具進步性，而系爭專利請求項14製備步驟與證據7 7所揭露之製劑方法亦大致相同，是熟習該項技術者依證據7 8教示或建議，經由例行性試驗方法予以調整當能輕易完成系 9爭專利請求項14之發明，故證據4及證據7之組合亦足以 10證明系爭專利請求項14不具進步性。 11證據4及證據9之組合足以證明系爭專利請求項1、2、8至1 124不具進步性： 134 14於治療精神疾病的劑量、頻次，更教示其每日劑量可為一次 15 16，已見前述，雖證據4 17膠劑（如羥丙基甲基纖維素）混合調製形成「持續釋出組成 18物」之技術特徵，惟該等技術特徵已為證據9所揭示，誠如 19前述，而證據4與證據9均為藥劑學相關領域，且均探討給 20藥方法、控釋劑型及藥物傳輸系統等技術，具有共通性，是 21熟習該項技術者基於參酌證據9之教示，確有將載體基質羥 22丙基甲基纖維素應用於證據4 23 24製成持續釋出組成物，並可預期達成所欲之持續釋出效果， 25故證據4及證據9之組合足以證明系爭專利請求項1不具進 26步性。 272、8至13為直接或間接依附於請求項1之 681附屬項，係包含請求項1之全部技術特徵並進一步界定之技 2術特徵，而證據4及證據9之組合足以證明系爭專利請求項 31不具進步性，已如前述；證據4揭示口服喹硫平之傳統劑 4型的組成，復已揭示喹硫平用於治療精神疾病的劑量、頻次 5，更教示其每日劑量可為一次投予，實質上已透露喹硫平有 6發展為持續釋出組成物之可能；另證據4亦揭露系爭專利請 7求項10所進一步界定喹硫平之半延胡索酸鹽型式之技術特 8徵，及揭露系爭專利請求項13所進一步界定之使用喹硫平 9於精神分裂症病患；又證據9已揭示系爭專利請求項2及8 10至12進一步所界定之技術特徵，俱如前述，是證據4及證 11據9之組合亦足以證明系爭專利請求項2、8至13不具進步 12性。 134 14於治療精神疾病的劑量、頻次，更教示其每日劑量可為一次 15 16，證據9則已揭露系爭專利請求項14所述之混合、濕式製 17粒、乾燥、輾磨、拌合及壓縮等藥物製劑的常規製藥步驟， 18俱如前述，證據4、9之組合既足以證明系爭專利請求項1 19或2中任一項之組成物不具進步性，而系爭專利請求項14 20製備步驟與證據9所揭露之製劑方法亦大致相同，是熟習該 21項技術者依證據9教示或建議，經由例行試驗方法予以調整 22當能輕易完成系爭專利請求項14之發明，故證據4及證據 239之組合亦足以證明系爭專利請求項14不具進步性。 24證據2、5、9之組合、證據2、6、9之組合、證據2、7、9之 25組合、證據2、8、9之組合均足以證明系爭專利請求項1至9 26、11至14不具進步性： 27證據2、5至9所揭示之內容，俱如前述，不復贅述，而證據 6912、5至9皆屬藥劑學領域，均以具藥理活性物質混合成膠劑 2羥丙基甲基纖維素製備之口服藥劑進行試驗，是熟習該項技術 3者當有動機組合證據2與證據5至9，而證據2與證據5至8 4之任一組合均足以證明系爭專利請求項1至7、13不具進步性 5，證據2、9之組合足以證明系爭專利請求項1、2、8、9、11 6至14不具進步性，誠如前述，則證據2、9與證據5至8之任 7一組合當亦足以證明系爭專利請求項1至9、11至14不具進 8步性。 9證據3、5、9之組合、證據3、6、9之組合、證據3、7、9之 10組合、證據3、8、9之組合均足以證明系爭專利請求項1至9 11、11至14不具進步性： 12證據3、5至9所揭示之內容，俱如前述，不再贅述，而證據 133、5至9皆屬藥劑學領域，且有關精神疾病用藥及緩釋劑型 14之投藥試驗，是熟習該項技術者當有動機組合證據3與證據5 15至9，而證據3與證據5至8之任一組合均足以證明系爭專利 16請求項1至7、13不具進步性，證據3、9之組合足以證明系 17爭專利請求項1、2、8、9、11至14不具進步性，俱如前述， 18則證據3、9與證據5至8之任一組合當亦足以證明系爭專利 19請求項1至9、11至14不具進步性。 20證據4、5、9之組合、證據4、6、9之組合、證據4、7、9之 21組合、證據4、8、9之組合均足以證明系爭專利請求項1至1 224不具進步性： 23證據4至9所揭示之內容，俱如前述，不再復贅，而證據4至 249皆屬藥劑學領域，且有關精神疾病用藥及成膠劑緩釋劑型之 25投藥試驗，是熟習該項技術者當有動機組合證據4至9，而證 26據4與證據5至8之任一組合均足以證明系爭專利請求項1至 277、10、13不具進步性，證據4、9之組合足以證明系爭專利 701請求項1、2、8至14不具進步性，俱如前述，則證據4、9與 2證據5至8之任一組合當亦足以證明系爭專利請求項1至14 3不具進步性。 4原告稱依系爭專利申請時之通常知識及相關先前技術文獻，熟 5習該項技術者 6無組合複數引證之動機及系爭專利具有無法預期之功效云云， 7惟查： 8schiz 9ophrenia 10出組成物，不論於其請求項或說明書中皆未界定該持續組成 11物僅限於「精神分裂症」之醫藥用途，依系爭專利說明書第 125頁第6至11 13作抗精神病藥（如可處理精神病失調症之病徵），或可治療 14活動過度…」（舉發卷第61 15於精神疾病（psychosis）之治療，包括思覺失調症（精神分 16裂症）、躁症、鬱症等，及用於治療重度抑鬱症等疾病之醫 17藥用途。原告將系爭專利之持續釋出組成物界定為治療「精 18神分裂症」，並稱「精神分裂症係一種需要快速治療以使患 19者恢復鎮定的嚴重疾病，因此能迅速產生療效係藥物所需的 20關鍵效果」云云，進而主張「所屬技術領域中具有通常知識 21者 22 23之灶因、嚴重性、態樣種類繁多，熟習該項技術者當有動機 24依各該疾病不同治療之需求而嘗試使用立即釋放或持續釋放 25劑型之藥物，是原告前開主張並不可採。 26又熟習該項技術者瞭解，無論思覺失調症或相關抑鬱、躁鬱 27症等精神疾病除於急性期須投藥治療外，仍有一段維持治療 711期之服藥控制，而精神疾病患者一向服藥順從性低，是能減 2少精神病患者服藥次數當為精神病藥物開發之重要項目之一 3。而如前述，先前技術之證據2 4穎抗精神病用藥（novelantipsychoticdrug），證據3、4已 5 6分裂症（現已改稱思覺失調症）患者中藥物依從性的重要性 7，『更方便』的給藥方案將是有益的」、「具有抗多巴胺能 8活性，這類化合物作為抗精神病藥或用於多動症的治療是有 9 10以『視情形』1次或分多次投予」，是證據2至4已有教示 11前開所稱尚不 12可採。 13稱 14熟習該 15項技術者 16符合精神分裂症患者的治療需求云云。惟如前所述，系爭專 17限用於「精神分裂症」， 18況藥物持續釋出型與立即釋放型達到血漿中濃度峰值之時間 19並非有絕對性之差異，透過劑量與配方之調整，可有效地控 20制藥物釋放速度及達到血漿峰值的時間，而持續釋放劑型之 21重點在於藥物達到血漿峰值濃度後仍能持續釋放，可有效減 22少投藥次數或減少血漿中濃度大幅波動，進而減少副作用之 23發生，依上開證據3、4之教示，投藥之便利性為精神病患 24投藥時所需考量重點之一，職是，熟習該項技術者依先前技 25術之教示當有合理動機透過劑型之改良達到活性成分持續釋 26放，原告所稱並不足採。 27複數引證所欲解決之問題缺乏共通性、技術內容所 721包含功能或作用缺乏共通性，無組合複數引證之動機云云， 2然證據2、3、4 332 4、3、4 5性成分，證據5、6、7、8、9則已揭示活性藥學成分可與羥 6丙基甲基纖維素製成具有控釋形態之藥劑，其藥物釋放型態 7可予以控制，且查： 82 9方式投藥後具有反轉安非他命（amphetamine）於多巴胺 10細胞之刺激作用，臨床上正在評估其用於治療精神分裂症 11 12種「持續釋出」組成物，惟證據2與證據5至9皆已記載 13「羥丙基甲基纖維素」載劑成分，又證據2與證據5至9 14同屬藥學領域，皆有關探討給藥方法、控釋劑型及藥物傳 15輸系統等，於解決問題之手段上具有共通性，是所屬技術 16領域具通常知識者自有動機將證據2分別組合證據5至9 17 18持續釋出組成物，並可預期達成所欲之持續釋出效果。 193 20動力學參數，並教示在精神分裂症的藥物治療上，患者的 213至 224次而言，每日口服藥物頻次有再為減少之空間，特別是 23以每日1至2 24，且能有效降低錐體外症候群等副作用發生之機率，將對 25該疾病之治療有助益，是證據3 26裂症之藥物治療有發展為持續釋出組成物之需求，其雖未 27 731續釋出組成物」之技術特徵，惟該等技術特徵已為證據5 2至9所揭示。而證據3與證據5至9同屬藥學領域，皆有 3關探討給藥方法、控釋劑型及藥物傳輸系統等，於解決問 4題之手段上具有共通性，是所屬技術領域具通常知識者自 5有動機將證據3分別組合證據5至9，且可預期藉由羥丙 6 7可預期達成所欲之持續釋出效果。 84 9 10每日口服劑量可以視情形1 11於治療精神疾病的劑量、頻次，更教示其每日劑量可為一 12 13可能， 14混合調製成持續釋出組成物」之技術特徵，惟該等技術特 15徵已為證據5至9所揭示。而證據4與證據5至9同屬藥 16劑學領域，皆探討藥物化學結構及特性、製藥方法、藥理 17作用等，於解決問題之手段上具有共通性，是所屬技術領 18域具通常知識者自有動機將證據4分別組合證據5至9， 19 20續釋出組成物，並可預期達成所欲之持續釋出效果。 21上，證據2、3、4與證據5、6、7、8、9均屬藥劑學相 22關領域之技術，皆為探討藥物化學結構及特性、製藥方法 23、藥理作用等，於解決問題之手段上具有共通性，是熟習 24該項技術者自有動機將證據2、3、4分別組合證據5、6 25、7、8、9 26組合可製成持續釋出組成物，並可預期達成所欲之持續釋 27出效果，原告所稱「無組合複數引證之動機」並不可採。 741000000醫師出具之專家意見書，主張系爭專利具無 2法預期之功效云云。惟查，系爭專利之技術特徵在於使用成 34頁 4第9至11行記載「雖然技藝中利用成膠劑（如羥丙基甲基 5纖維素）有許多的持續釋出調和物，然而基於許多理由調和 6可溶性醫藥及成膠劑之持續釋出調和物是困難的」（舉發卷 7第62頁背面），已點出系爭專利所欲解決之問題在於可溶 8性藥物之持續釋放問題，此為判斷進步性應考量之重點，但 9原告所提專家意見書完全未就該部分表示意見。又該專家意 10 11立即釋放劑型」、「抗精神病藥物除持續藥放劑型外，尚有 12滲透泵型控釋系統，但在使用便利上及治療功效上，均不及 13 14釋放劑型之不同為延緩藥物達到血中濃度所需時間及波動， 15減少投藥次數」及「系爭專利解決人類長久以來未能解決之 16技術問題且在精神病治療領域中突破熟習該項技術者長久根 17深蒂固存在之技術、知識」等語（本院卷第293頁至第3 1811頁），惟本件判斷進步性應考量之重點為可溶性藥物之 19持續釋放問題，已於前述，在系爭專利申請日前有無喹硫平 20之持續釋放劑型，與系爭專利是否具進步性無關；又藥學熟 21習該項技術者皆知藥物起始劑型絕大部分為立即釋放型並以 22此進行臨床試驗，而後始有其他改良劑型問世，在系爭專利 23造藥物之 24 25釋放劑型之動機；該專家意見書亦肯認利用成膠劑之持續釋 26放劑型為抗精神病藥物之較佳控釋劑型，此亦為系爭專利之 27先前技術所支持，而為系爭專利申請前之通常知識，是利用 751成膠劑製造持續釋出劑型為系爭專利申請前之已知技術，在 2精神疾病之治療領域使用持續釋放劑型亦已為證據5所揭示 3，並不存在該專家意見書所謂人類長久以來未能解決之技術 4問題，且系爭專利亦無突破熟習該項技術者長久存在之技術 5或知識，原告主張系爭專利具有無法預期之功效，並不可採 6。 7七、綜上所述，證據2、3、4分別組合證據5、6、7、8、9足以證 8明系爭專利請求項1至14不具進步性，是系爭專利請求項1 9至14違反核准時專利法第22條第2項規定，應予撤銷。從 10而，被告所為「請求項1至14舉發成立，應予撤銷」之處分 11，於法並無不合，訴願決定予以維持，亦無違誤，原告訴請 12撤銷原處分及訴願決定，為無理由，應予駁回。 13八、本件事證已明，兩造、參加人其餘主張或答辯，經本院審酌 14後認與判決結果不生影響，爰不予一一論列，併此敘明。 15九、據上論結，本件原告之訴為無理由，爰依智慧財產案件審理 16法第1條，行政訴訟法第98條第1項前段，判決如主文。 17中華民國108年7月16日 18智慧財產法院第三庭 19審判長法官蔡惠如 20法官蕭文學 21法官杜惠錦 22以上正本係照原本作成。 23如不服本判決，應於送達後20日內，向本院提出上訴狀並表明上 24訴理由，其未表明上訴理由者，應於提起上訴後20日內向本院補 25提上訴理由書；如於本判決宣示後送達前提起上訴者，應於判決 26送達後20日內補提上訴理由書（均須按他造人數附繕本）。 27上訴時應委任律師為訴訟代理人，並提出委任書（行政訴訟法第2 76141條之1第1項前段），但符合下列情形者，得例外不委任律師 2為訴訟代理人（同條第1項但書、第2項）。得不委任律師為訴所需要件訟代理人之情形 1.上訴人或其法定代理人具備律師資格或為教育部審定合格之大學或獨立學院一者，得不委任公法學教授、副教授者。律師為訴訟代理 2.稅務行政事件，上訴人或其法定代理人人具備會計師資格者。 3.專利行政事件，上訴人或其法定代理人具備專利師資格或依法得為專利代理人者。 1.上訴人之配偶、三親等內之血親、二情形之一，經最親等內之姻親具備律師資格者。高行政法院認為2.稅務行政事件，具備會計師資格者。適當者，亦得為3.專利行政事件，具備專利師資格或依上訴審訴訟代理法得為專利代理人者。人4.上訴人為公法人、中央或地方機關、公法上之非法人團體時，其所屬專任人員辦理法制、法務、訴願業務或與訴訟事件相關業務者。影本及委任書。 3中華民國108年7月17日 4書記官林佳蘋 771附圖（證據6表1）： 2 3 78

智慧財產及商業法院2107年度行專訴字第71號

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